肝癌的肝移植治疗现状

　　作者：刘军,公伟　　作者单位：山东济南，山东大学附属省立医院器官移植、肝胆外二科

　　【摘要】肝移植是目前治疗肝癌有效的方法。肝癌虽然可以作为肝移植的适应证之一，但是肝癌肝移植的选择标准并不统一，目前国际上参照比较多的有Milan标准、匹兹堡标准、加州大学旧金山分校(UCSF)标准，国内有根据我国国情提出的杭州标准、复旦标准。活体肝移植的开展拓宽了肝癌肝移植受体选择的范围，为更多的肝癌患者提供了肝移植治疗的可能。由于肝移植受者的增加和供肝紧缺的日益加重，肝移植受者术前等待时间越来越长，补救性肝移植及等待期间的各种过渡治疗受到重视，这些治疗可有效控制肿瘤生长，延长术前等待期，减少术后肝癌复发，提高肝移植患者长期存活率。
　　【关键词】 肝肿瘤•肝移植

　　肝细胞癌是常见的肝脏恶性肿瘤，全世界每年约有100万新发病例。由于超过80%的患者伴有肝硬化，肝脏储备功能不足及肿瘤的多中心生长，肝癌的性切除受到限制[1]。肝移植为肝癌的治疗开辟了全新的治疗思路。肝移植既能够切除肿瘤及硬变的肝组织，同时又能解决合并的门静脉高压问题，是目前有效、的肝癌治疗手段。
　　1　肝癌肝移植适应证的变迁

　　在肝移植开展的早期阶段，肝移植治疗肝癌缺乏选择性，多数为进展期肝癌患者，效果不理想，复发率高达32%~54%，而5年存活率仅为20%~40%[2-3]。1996年，意大利的Mazzaferro等[4]提出肝癌肝移植受体选择标准，即Milan标准：单个肿瘤直径≤5 cm，多发肿瘤数目≤3个，大直径≤3 cm，无大血管浸润及肝外转移。按此标准进行肝移植取得了良好的疗效，4年存活率可达75%，其疗效与良性肝病肝移植相似。Milan标准是个得到大多数国际中心认可的肝癌肝移植的选择标准，也是目前国际上应用广泛的肝癌肝移植的选择标准。1998年美国器官分配网开始采用Milan标准应用于供肝分配，不符合Milan标准者不建议接受肝移植。但是Milan标准过于严格，仅适用于早期肝癌，使得很多有可能通过肝移植而得到有效治疗的患者被拒之门外;另外由于供体紧缺，原来符合Milan标准的肝癌患者很容易在等待供肝的漫长过程中，由于肿瘤生长超出标准而被剔除。
　　Marsh等[5]在2000年提出改良的TNM标准，即匹兹堡标准，将有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、数目及分布范围作为排除标准，显著扩大了肝癌肝移植的适用范围。但是其大缺陷是术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况作出准确评估，且肝门等处的肿大淋巴结需术中冰冻病理切片才能定性。
　　2001年美国加州大学旧金山分校的Yao等[6]提出UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm，多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径≤4.5 cm，所有肿瘤直径之和≤8 cm，无大血管浸润或肝外转移。Duffy等[7]分析了467例肝癌肝移植的病例，通过术前影像诊断和术后病理分析，符合Milan标准的患者和符合UCSF标准的患者具有相似的5年存活率，分别为79% vs 64%(术前影像学诊断)和86% vs 71%(术后病理学诊断)，肿瘤超过UCSF标准的患者，其5年存活率显著降低且低于50%。因此，对于不超过UCSF标准的肿瘤，适当放宽肝移植的指征是合理的。近年来，支持应用UCSF标准来筛选肝癌肝移植受体的文献逐渐增多。
　　虽然Milan标准和UCSF标准得到了广泛认同，但是目前不少意见认为这2个标准过于严格，可以在不降低术后存活率的前提下安全扩大，全世界许多移植中心为此做出了努力。国内很多肝移植中心，在前期大量肝癌肝移植的基础上，对肝癌肝移植的适应证进行了很多有益的探索，提出了复旦标准[8]、杭州标准[9]等。以上标准结合我国国情，均显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，在保证治疗效果的同时有效扩大了受体人群。
　　术后复发是影响肝癌肝移植疗效的重要因素，国内外众多移植中心的经验表明，选择合适的适应证是避免肝癌肝移植术后复发的关键因素之一。进一步研究肿瘤的生物学特性和肿瘤复发的关系，找到能够准确反映肝癌肝移植预后的复发指标，如肿瘤大小及分化程度、血管侵犯与否、甲胎蛋白水平、凝血酶原水平等，并以此制定更合理、更科学的受体选择标准是当前及今后的紧要任务。
　　2　活体肝移植在肝癌中的应用

　　尽管肝癌肝移植为不可切除的早期肝癌提供了治愈的机会，但是其应用仍受到供体紧缺的限制，特别是在日本等亚洲国家。活体肝移植(LDLT)的开展扩宽了肝癌肝移植受体选择的范围，为更多的肝癌患者提供了肝移植治疗的可能。诸多中心的结果表明，LDLT治疗肝癌的效果好于尸体供肝移植(DDLT)。理论上，活体供肝的质量好于尸肝，且LDLT可以有计划地进行，从而提高患者术后存活率及降低术后肝癌的复发率;同时LDLT缩短了患者等待供体的时间，避免了等待期间内肝癌的发展。
　　LDLT的供体虽然是非公共资源，但供体需承担一定手术风险(LDLT的供体术后并发症发生率14%～21%，死亡率0.25%～1%)[10]，且LDLT涉及医疗和社会伦理等方面的争议，因此其选择更需遵守严格的标准，在美国只有T1和T2期的肝癌患者才能选择LDLT，但在日本和韩国等亚洲国家，认为LDLT的受体选择标准可以适当放宽。Tokyo标准提出肿瘤数目≤5个[22]，且每个肿瘤的直径≤5 cm。Todo等[12]分析了日本316例LDLT的患者，虽然超越Milan标准的肝癌肝移植患者的存活率低于符合Milan标准的患者的存活率，但有60%的患者至少可以存活3年，认为LDLT在超越Milan标准的肝癌受体中也有实用价值。Lee等[13]分析了221例行LDLT的肝癌患者，在移植物病理学基础上，提出LDLT新的选择标准，即肿瘤直径≤5 cm，肿瘤数目<6个，无大血管侵犯。研究表明，符合该标准和超出该标准患者的5年存活率分别为76.3%和18.9%，符合Milan标准和超出Milan标准的患者5年存活率分别为76%和44.5%，符合UCSF标准和超出UCSF标准的患者5年存活率分别为75.9%和36.4%，3组患者具有相似的存活率。Lee等[13]认为该标准显著扩大了肝癌LDLT的受体选择标准，并且可以更加的选择可以获得佳预后的肝癌患者。
　　3　补救性肝移植在肝癌中的应用
　　近年来，随着复发性肝癌肝移植经验的积累，补救性肝移植(salvage transplantation)的观点受到重视。理论上补救性肝移植有许多优点：患者可以得到及时有效的治疗;可以降低在等待移植过程中肿瘤进展的风险;可缓解供肝的严重紧缺危机。肝移植治疗肝功能Child-Pugh C级的无法手术切除的小肝癌的疗效已被。对于伴有轻度肝硬化Child-Pugh A级的可切除小肝癌，行一期肝移植还是肝切除复发后或肝功能失代偿后再行补救性肝移植，仍存在争议。国外多项研究表明，若选择恰当的病例，补救性肝移植与一期肝移植的效果相当，移植前行肝切除并不增加手术死亡率[14-16]。因此，只要肝癌肝切除术后复发仍符合移植标准者，仍是肝移植的较好指征。但也有不一致观点，Adam等[17]和Poon等[18]的研究认为，肝癌切除术后再行补救性肝移植与一期肝移植相比，具有更高的手术死亡率和肿瘤复发率，还降低了患者的长期存活率，认为一期行肝移植是肝癌伴肝硬变的佳选择，即便是对可切除的肝癌患者也是如此。
　　近的研究显示，肝功能良好的小肝癌肝切除后，5年存活率达70%，与肝移植相比差异无统计学意义，加之全球供肝紧缺和移植前患者等待时间过长的实际情况，很多移植中心认为，对于无肝硬变或轻度肝硬变，肝功能Child-Pugh A级的小肝癌肝切除，待术后出现肝癌肝内复发或肝功能失代偿时再行补救性肝移植，是一种切实可行的策略[19-20]。由于小肝癌切除术后复发多位于肝内，远处转移较少，只要加强术后随访复查，早期发现，仍存在肝移植机会。
　　4　肝移植等待期间的治疗

　　目前，肝移植受体的增加和供肝紧缺的情况日益严重，肝移植受体术前等待时间越来越长，很多肝癌患者在等待期间因肿瘤进展而失去了肝移植机会。为控制肿瘤生长，包括经动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)[21]、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)[22]、经皮瘤内无水乙醇注射(PEI)[23]等的各种过渡性治疗应用较为普遍。Yao等[21]发现移植前应用包括TACE等选择性区域治疗的患者移植后的预后得到改善。Duffy等[7]的研究表明，RFA是肝癌肝移植前有效的过渡治疗，因为它使肝移植患者的退出率降低到5.8%，并且对移植后1年和3年存活率分别提高到85%和76%有一定的贡献。但也有研究显示术前局部区域治疗对移植后的存活率没有作用[24]，因此有必要进一步进行前瞻性分析来评价辅助性局部区域治疗的价值。
　　虽然移植前区域性治疗对术后复发和存活率的影响尚有争议，但这些治疗可以有效降低肿瘤分期，延缓肿瘤的生长，延长术前等待期[25]。因此，供肝等待时间超过6个月时，为控制肿瘤生长，各种过渡性区域治疗应被考虑。
　　5　结语

　　建立在Milan标准基础上的受体选择标准使得肝癌肝移植的疗效不断提高，合理适当的扩大受体选择标准可以使更多的肝癌患者受益。今后应进一步探索包含分子及生物学信息的肝癌肝移植标准，开发新的抗肿瘤免疫抑制剂，加强肝癌肝移植的围手术期处理，从而提高肝癌肝移植的疗效，降低移植术后复发。
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