川芎嗪注射液治疗糖尿病肾病系统评价

　　【摘要】 目的 评价川芎嗪注射液治疗糖尿病肾病(DN)的有效性和安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMba[x]se及中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学期刊文献数据库(CMCC),全面收集有关川芎嗪注射液治疗DN的随机对照试验,按照Cochrane Library Handbook的质量评价方法评价纳入研究的质量,符合纳入标准的研究用RevMan 5.0软件对数据进行me[x]ta分析。结果 共纳入9篇随机对照试验,包括492例DN患者。me[x]ta分析结果显示：与常规治疗组相比,联用川芎嗪组可降低DN患者24 h尿清蛋白排泄率[MD=-62.04,95%CI(-95.46,-28.63)]、血清肌酐[MD=-28.94,95%CI(-47.78,-10.09)]、24 h尿白蛋白排泄率、24 h尿白蛋白总量及24 h尿蛋白定量[MD=0.53,95%CI(-0.82,-0.24)],但对血尿氮素[MD=-1.16,95%CI(-2.63,0.30)]、舒张压及收缩压等降低不明显。所有纳入研究未发现严重的不良反应。结论 现有研究表明川芎嗪注射液治疗DN有一定疗效,且无明显不良反应。但纳入研究数量偏少,质量偏低,论证强度不够,应开展设计严格的随机双盲对照试验,为川芎嗪注射液治疗DN提供更可靠的证据。
　　【关键词】 川芎嗪注射液;糖尿病肾病;随机对照试验;系统评价

　　Abstract：ob[x]jective To evaluate the effectiveness and safety of Ligustrazine injection for treating diabetic nephropathy (DN). Methods Randomized controlled trials (RCTs) on Liguestrazine in treatment of DN were searched in PubMed, EMba[x]se, Cochrane Library, CMCC, VIP, CNKI, CBM. Data were strictly extracted using the fundamental evaluation method recommended in Cochrane Handbook and me[x]ta-analysis was performed using Rev Man 5.0 software. Results Nine RCTs of 492 patients of DN were included, but their methodological quality was low. me[x]ta-analysis showed that：compared with basic therapy, Liguestrazine injection was superior to routine treatment in decreasing the 24 h- UTP[MD=0.53, 95%CI (-0.82, -0.24)], 24 h-VAER [MD=-62.04, 95%CI (-95.46, -28.63)], SCr [MD=-28.94, 95%CI (-47.78, -10.09)], 24 h-UAER and 24-UAlb, and Liguestrazine had similar effects in reducing BUN [MD=-1.16, 95%CI (-2.63, 0.30)], DBP, SBP, et al. No serious side effects were observed during the treatment period. Conclusion The researches currently available show that Liguestrazine injection has some effect in treating patients with DN and has no obvious side effects. However, the evidence is insufficient to determine the effects of Liguestrazine due to low-quantity and low-quality trials. Double-blinded RCTs are needed to assess the effects and relatively safe of Ligustrazine injection for DN.

　　Key words：Ligustrazine injection;diabetic nephropathy;randomized controlled trial;systematic review

　　糖尿病肾病(DN)是糖尿病为严重的并发症之一,它已成为导致终末期肾功能衰竭的重要原因[1]。目前认为DN的发病机制与糖代谢紊乱及由此所致的非酶糖化、多元醇通路激活、蛋白激酶C(PKC)激活,脂代谢紊乱、高血压所致肾血流动力学改变、氧化应激、血管活性物质及细胞因子、遗传因素有关[2]。DN在糖尿病人群中发病率为20%～40%,国外资料表明,由DN造成的肾功能衰竭比非糖尿病患者高l7倍,是引起糖尿病患者死亡的主要原因[3]。DN目前无治疗方法,应对其预防和综合治疗作为重点,防止进一步肾损害。
　　有关川芎嗪注射液治疗DN的研究较多,但未见川芎嗪注射液治疗DN的系统评价。为此,我们系统评价了在常规治疗基础上使用川芎嗪注射液治疗DN的有效性和安全性,为临床治疗提供依据。
　　1 资料与方法
　　1.1 纳入标准

　　1.1.1 试验设计类型

　　所有关于川芎嗪注射液与安慰剂、空白对照或其他药物相比较,治疗DN的随机对照试验(RCT)或半随机对照试验(CCT),无论是否采用盲法。
　　1.1.2 研究对象

　　糖尿病诊断符合WHO(1980、1985、1999年)或美国糖尿病学会(1997年)标准,即空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L和或餐后2 h血糖(2 h FBG)≥11.1 mmol/L的1型和2型糖尿病患者。DN的诊断标准和分期以尿白蛋白的排泄率(UAER)及Mogensen分期为依据,纳入早期及以上DN患者,即UAER为20～200 μg/min(或30～300 mg/24 h)及UAER>200 μg/min(或300 mg/24 h)DN患者。研究对象不受年龄、性别、种族、病程及血糖控制情况的限制。
　　1.1.3 排除标准

　　糖尿病以外其他疾病所致的肾损害;1型和2型糖尿病以外的其他糖尿病(如妊娠糖尿病)。
　　1.1.4 干预措施

　　试验组采用川芎嗪注射液(剂量和产地不限),对照组采用安慰剂或其他药物,其他常规治疗措施和疗程在2组一致。
　　1.1.5 观察指标

　　主要指标：24 h-UAER、24 h尿白蛋白总量(24 h-UAlb)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、24 h尿清蛋白排泄率(24 h-VAER)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN);次要指标：舒张压(DBP)、收缩压(SBP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、2 h PBG、FBG、红细胞压积、平均动脉压(MAP)、纤维蛋白原(Fg)、血浆黏度、血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、β2-微球蛋白(β2-MG)、内皮素(ET-1)、前列腺素F1α(PGF1α)、血栓素A2 (TXA2)、肾小球滤过率(GFR)、尿酸(UA);总体有效率及不良反应。
　　1.2 文献检索
　　参考Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.0.0)[4]制定的检索策略进行检索。检索词分目标疾病和干预措施两部分,并针对不同数据库特点进行调整。检索了中国生物医学文献数据库(CBM)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学期刊文献数据库(CMCC)及PubMed、EMba[x]se、Cochrane Library。英文数据库检索词为chuanxiongqin、chuanxiongzine、Ligustrazine、tetramethylpyrazine、diabetic nephropathy等,英文词采用不同的写法、形式及运用截词符等,在不同的数据库中可采用主题词及其扩展、文本词、标题、摘要等形式检索;中文检索词为川芎嗪、川芎嗪1号碱、四甲基吡嗪、糖尿病肾病、糖尿病性肾病等,根据不同的中文数据库的特征选用不同的检索形式。
　　1.3 评价方法

　　2名评价员独立筛选研究、提取资料并交叉核对,意见不同时讨论解决,或提交第3名评价员咨询解决[5]。为提高评价结果的稳定性,评价员在不同时间段进行评价,遇前后结果不一致讨论解决。研究方法学质量评价采用Cochrane Reviewer's Handbook 4.2.5[6]评价标准。(1)随机分配方法是否正确,并分析研究各组间基线的相似性以辅助评价选择性偏倚。随机方法分为3个等级：①随机方法正确;②随机方法未描述;③随机方法不正确。(2)是否做到分配隐藏,方法是否正确。分配方法分为4个等级：①充分隐藏;②隐藏方法未描述;③隐藏不充分;④未采用分配隐藏。(3)是否采用盲法。盲法分为3个等级：①采用盲法;②盲法方法未描述;③未采用盲法。(4)有无失访、退出或丢失,对有失访的研究是否采用了意向治疗(ITT)分析。基于以上标准纳入研究可分为3个等级：A级(有低度偏倚可能),所有评价指标均正确;B级(有中度偏倚可能),所有评价指标中任何一项指标未描述(不清楚);C级(高度偏倚可能),所有评价指标中任何一项指标不正确或未做。
　　1.4 me[x]ta分析

　　统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0进行异质性检验。根据异质性检验结果,选择统计模型的类型。用I2评估异质性大小,I2<25% 则异质性较小,25%50% 则研究结果间存在高度异质性。若异质性检验结果I2<50%,选用固定效应模型估计合并效应量;若异质性检验结果I2>50%,先排除异质性,在无法排除异质性的情况下选用随机效应模型估计合并效应量。
　　疗效效应量同时采用区间估计和假设检验,计数资料采用RR或OR,计量资料采用WMD,区间估计均采用95%CI;假设检验采用u检验,用Z值和P值表示,显着性水平设定为0.05,即P<0.05时表示不同治疗方法的疗效差异有统计学意义,假设检验结果在森林图中列出。
　　2 结果

　　2.1 纳入研究的一般情况
　　2.1.1 文献检索结果
　　共检索到157篇文献,排除非随机对照试验、对照组也使用川芎嗪注射液、研究对象包括非1型和2型糖尿病患者、无明确诊断标准、重复文献、综述等不符合纳入标准的文献,后纳入9篇[7-15]。
　　2.1.2 纳入研究的基本特征
　　纳入的9个研究的患者均为中国人种,包括1型和2型DN Ⅲ期及以上患者共492例,其中川芎嗪治疗组260例,对照组232例。纳入的9个研究中,所用川芎嗪注射液均为国产静脉用药,剂量为60～200 mg/d不等,疗程短为2周,长6周。纳入研究中,纳入文献特征见表1。
　　2.2 纳入文献方法学质量
　　纳入的9篇文献均为中文,且均在中国大陆进行。所有研究均提及随机,有2篇[10,13]采用随机数字表法分组,其余均未提及具体的分组方法。所有研究均未报道失访、分配隐藏、盲法。纳入文献方法学质量均为C级,纳入文献的方法学质量具体见表2。表1 纳入研究的基本特征表2 纳入文献的方法学质量

　　2.3 me[x]ta分析结果

　　2.3.1 总体有效率
　　4个研究[9,11-12,15]报道了总体有效率,各研究间无统计学异质性(P=0.64,I2=0%),采用固定效应模型进行me[x]ta分析,结果显示差异有统计学意义[WMD=7.09, 95%CI(2.78,18.12),P<0.000 1],提示川芎嗪治疗组患者总体有效率比对照组高(见图1)。图1 2组DN患者总体有效率比较的me[x]ta分析

　　2.3.2 24 h尿蛋白定量
　　有2个研究[14-15]报道了24 h-UTP,各研究间无统计学异质性(P=1.00,I2=0%),采用固定效应模型进行me[x]ta分析,结果显示差异有统计学意义[WMD=0.53, 95%CI(-0.82,-0.24),P=0.000 4],提示川芎嗪治疗组较常规治疗组可以降低DN患者24 h-UTP(见图2)。图2 2组DN患者24 h-UTP比较的me[x]ta分析

　　2.3.3 24 h尿清蛋白排泄率
　　有4个研究[7,9,12,15]报道了24 h- VAER,各研究间有统计学异质性(P<0.000 01,I2=96%),采用随机效应模型进行me[x]ta分析,结果显示差异有统计学意义[WMD=-62.04,95%CI(-95.46,-28.63),P=0.000 3],提示川芎嗪治疗组较对照组可降低DN患者24 h-VAER(见图3)。图3 2组DN患者24 h-VAER比较的me[x]ta分析

　　2.3.4 血清肌酐
　　有5个研究[7-8,11,14-15]报道了SCr,各研究间有统计学异质性(P<0.000 01,I2=94%),采用随机效应模型进行me[x]ta分析,结果显示差异有统计学意义[WMD=-28.94, 95%CI(-47.78,-10.09),P=0.003],提示川芎嗪治疗组较对照组可降低DN患者SCr(见图4)。图4 2组DN患者SCr比较的me[x]ta分析

　　2.3.5 尿氮素
　　有4个研究[7-8,14-15]报道了BUN,各研究间有统计学异质性(P=0.000 3,I2=84%),采用随机效应模型进行me[x]ta分析,结果显示差异无统计学意义[WMD=-1.16,95%CI (-2.63,0.30),P=0.12],提示川芎嗪治疗组较对照组对DN患者BUN降低不明显(见图5)。图5 2组DN患者BUN比较的me[x]ta分析

　　2.3.6 24 h尿白蛋白排泄率、24 h尿白蛋白总量

　　有1篇[10]报道了24 h-UAER,经治疗后,治疗组及对照组24 h-UAER分别由原来(285.1±49.5)mg/24 h及(286.5±52.2)mg/24 h下降到(78.6±32.2)mg/24 h及(103.2±45.5)mg/24 h,2组间差异有统计学意义,提示川芎嗪治疗组较对照组可降低DN患者24 h-UAER;有1篇[15]报道了24 h-UAlb,经治疗治疗组及对照组24 h-UAlb分别由原来的(2.88±1.11)g/24 h及(2.83±1.09)g/24 h下降到(1.36±0.85)g/24 h及(2.35±0.92)g/24 h, 2组间差异有统计学意义,提示川芎嗪治疗组较对照组可降低DN患者24 h-UAlb。
　　2.3.7 其他指标

　　川芎嗪注射液治疗组与对照组治疗DN患者次要指标结果见表3。表3 2组治疗DN次要指标me[x]ta分析结果比较

　　2.4 不良反应

　　有4篇文献[7,11,13,15]报道了不良反应,其中3篇[7,11,13]报道治疗过程中未见不良反应,1篇[15]报道治疗过程中治疗组2例患者出现头胀、头痛,1例患者出现恶心、呕吐,但减慢输液速度之后,上述症状均逐渐缓解。其余5篇[8-10,12,14]均未报道不良反应。
　　3 讨论

　　本系统评价共纳入9个研究,均为中文报道,包括492例DN患者。me[x]ta分析结果显示：川芎嗪组较对照组可提高DN的治疗有效率;可降低DN患者24 h-UTP、24 h-VAER、24 h-UAER、24 h-UAlb及SCr;但在BUN、DBP及SDP等方面降低不明显。在纳入的9个研究中,只有4篇研究报道了不良反应,且无明显不良反应,其余研究均未报道不良反应。
　　从方法学质量来看,所纳入的9篇文献质量都不高,质量等级均为C级。有2篇提及具体的随机分组方法,其余均未详细描述,存在选择性偏倚的高度可能性。所有研究只报道了一些中间指标,如24 h-UAER、24 h-UAlb、24 h-UTP、24 h-VAER、SCr、BUN等,但均未报道与DN患者临床治疗相关的长期随访结局,即终点指标,如各分期肾病发生率或需透析的病例数、病死率和生存质量等,无法判断远期疗效,存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚等偏倚的可能性较大。纳入研究样本含量较小,9个研究共纳入492例患者,且均为中国人,因此该研究人群的代表性差,终使川芎嗪注射液治疗DN的推广性受到限制。
　　根据本系统评价结果,川芎嗪注射液治疗DN有一定疗效,但由于纳入文献的质量问题,其有效性和安全性需开展严格的随机双盲对照试验进一步验证。在设计和实施临床试验时,需在以下几方面进行改进：增加样本含量,扩大研究对象范围(如人种、地区等);采用正确的随机分组方法;实施分配隐藏和盲法;尽量以终点指标进行临床疗效的评价;详细描述干预措施的具体实施,正确选择对照药物;规范川芎嗪注射液的用量和各项指标的监测;尽可能采用的疗效判断标准;随访期应足够长;重视不良反应及阴性结果的报告。