急性早幼粒细胞白血病合并弥散性血管内凝血 22例临床分析

　　作者：陈进,季美华,张瑾,胡彩华,陶健　　作者单位：南通大学第二附属医院血液科，南通
　　【摘要】目的：探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)合并弥散性血管内凝血(DIC)的防治方法及其疗效。方法：对2001年1月-2009年12月收治的APL并发DIC的22例患者给予全反式维甲酸10 mg每日3次口服和(或)三氧化二砷10 mg每日1次静滴诱导分化治疗;DIC的治疗：确诊后予小剂量肝素1 250 U皮下注射每12 h 1次，根据血常规和DIC指标补充血小板、血浆、纤维蛋白原、冷沉淀等，每日监测凝血功能，调整肝素用量。结果：22例经治疗后，DIC纠正18例(81.8%)，死亡4例(18.2%)。结论：早期纠正DIC，可明显降低APL早期死亡率。
　　【关键词】 急性早幼粒细胞白血病;弥散性血管内凝血;全反式维甲酸;肝素

　　急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种常见的急性髓性白血病，随着全反式维甲酸(ATRA)、亚砷酸等靶向治疗药物的出现，APL已成为一类可以治愈的疾病。但APL早期常并发严重的弥散性血管内凝血(DIC)，是APL早期死亡的主要原因，故对DIC的预防和治疗非常重要。我院血液科2001年1月-2009年12月共收治APL 57例，并发DIC 22例，发生率为38.6%，现报告如下。
　　1 资料和方法
　　1.1 研究对象

　　本组22例均为住院患者，其APL诊断均符合MICM分类分型标准。其中男8例，女14例，年龄14~83岁，中位年龄48岁。所有患者确诊APL时均完善DIC检查，包括PT、APTT、Fg、抗凝血酶活性、D-二聚体等，并定期复查。22例DIC诊断均符合张之南的血液病诊断和疗效标准[1]。
　　1.2 临床表现

　　22例均有不同程度出血，其中皮肤黏膜瘀点、瘀斑18例(81.8%)，牙龈出血8例(36.7%)，鼻出血8例(36.7%)，尿路出血6例(27.3%)，球结膜出血5例(22.7%)，口腔黏膜出血4例(18.2%)，皮下血肿4例(18.2%)，颅内出血4例(18.2%)，消化道出血4例(18.2%)，月经量增多2例(9.1%)，腹腔内出血1例(4.5%)。
　　1.3 治疗方法

　　全部病例经确诊后即予全反式维甲酸10 mg每日3次口服和(或)三氧化二砷10 mg静滴每日1次诱导分化治疗。对外周血白细胞>20×109/L的患者，加用羟基脲0.5~1.0 g，每日2~3次口服或加用米托蒽醌2~4 mg静滴，每日1次，共用5~7天，并减量或停用全反式维甲酸和三氧化二砷。DIC的治疗：确诊后予小剂量肝素1 250 U皮下注射每12 h 1次。并根据血常规和DIC指标补充血小板、血浆、纤维蛋白原、冷沉淀等，每日监测凝血功能，调整肝素用量。
　　1.4 统计学方法
　　计量资料分析用■±s表示，组间率的比较用χ2检验。
　　2 结 果
　　2.1 临床症状和凝血指标

　　22例经治疗后，DIC纠正18例(81.8%)，平均年龄45岁，死亡4例(18.2%)，平均年龄52岁。18例中原有的皮肤黏膜瘀点、瘀斑逐渐消褪，牙龈、鼻、阴道出血停止，球结膜出血消失，腹腔内出血吸收，黑便消失，小便逐渐正常，皮下血肿逐渐消褪。18例患者的出血症状消失时间为3~12天，出凝血指标(除血小板)于3天后改善，D-二聚体为DIC纠正的后恢复指标(表1)，因此可作为DIC纠正的观察值[2]。DIC纠正时间为6~23天(异常值纠正时间:从确定DIC进行治疗的时间开始，到异常值的纠正)。本组18例DIC纠正患者除1例复发后死亡、1例失去随访外，均存活至今，长已有近9 年。
　　2.2 DIC死亡高危因素分析结果

　　本组22例DIC中死亡4例，死亡原因均为颅内出血，2例当天入院后即死亡，1例3天后死亡，1例10天后死亡。纠正组和死亡组相关因素分析见表2。
　　3 讨 论
　　在1986年王振义首先使用ATRA治疗APL前，APL的治疗与其他急性髓性白血病(AML)亚型一样，主要采用蒽环类药物联合阿糖胞苷治疗。但APL由于其特殊的细胞形态学[3]，合并DIC发生率为27%~60%[4]。患者在疾病初期血液已呈高凝状态，即使不受化疗等因素影响也易发生DIC[5]。应用强烈化疗药在化疗过程中因早幼粒细胞的破坏裂解而进一步加重出血，因此DIC是APL早期死亡的主要原因，只有早期遏制了DIC才能使APL获得较高的完全缓解率。自从ATRA和三氧化二砷用于治疗APL后，因其可诱导APL细胞分化，使促凝物质的表达下降，同时可使APL细胞血栓调节蛋白(TM)表达升高，与内皮细胞表达的TM一起，增加循环的抗凝活性，改善APL患者的出血状态，极大的改观了APL的预后。
　　本组主要予微小剂量肝素治疗，其理论依据如下：(1)肝素的抗凝作用在一定范围内可以循环往复，故过大剂量并无必要;(2)肝素的抗凝活性随血小板数的减少而增加，DIC时血小板明显减少，故其抗凝活性会显著增强;(3)DIC时多种凝血因子被消耗，易致肝素出血并发症的发生，故微量肝素安全可靠。王树叶等[6]曾报道APL合并DIC 156例，其中DIC纠正133例(85.26%)，死亡23例(14.74%)，死亡高危因素有：高白细胞、血小板明显减少、血红蛋白明显减少、LDH明显升高、高龄、浸润症状重、出血症状重等。本组与22例中18例DIC纠正，4例早期死亡，该4例患者就诊时间晚，2例入院时即有颅内出血表现，3例合并高白细胞和血小板严重减少，4例LDH明显升高。死亡高危因素经统计学分析与王树叶等报道基本一致，提示高白细胞、血小板≤10×109/L、LDH升高可以作为此类患者早期预后指标。早期纠正DIC可明显降低APL早期死亡率，患者预后良好。
　　【参考文献】
　　[1] 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[J]. 2版.北京：科学出版社，1998：172-215、319-320.

　　[2] 陈玲珍.恶性肿瘤合并弥散性血管内凝血68例临床分析[J]. 实用临床医学，2006，7(4):26-28.

　　[3] 达万明 裴雪涛.现代血液病学[M].1版.北京：人民军医出版社，2003：802-810.

　　[4] Sureda A， Garcia Frade LJ， Torrado MC，et al. Acontinnousspertrum of hyprcoagui-lability exists in acute nonlymphoblast leukemia[J].Acta Hacemotol，1992，88(2):100-102.

　　[5] 王树叶，赵彦萍，杨光，等.急性早幼粒细胞白血病合并DIC临床分析[J]. 白血病.淋巴瘤，2004，13(2)：101-103.

　　[6] 华海应，高华强，陈珏.急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病的临床研究[J].南通医学院学报，2009，29(2)：118-119.