医疗器械临床试验主要内容----偏倚控制方法

        偏倚卫称偏性，是指在临床试验方案设计、实施及分析评价结果时，有关影响因素所致的系统误差，致使对器械疗效或安全性的评价偏离真值。偏倚干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中均须防范其发生，随机化和盲法是控制偏倚的重要措施。

        （一）随机化
        将治疗分配给痛人时，应将选择偏倚降到小：当具有一个或更多个重要基线特征的病 人更频繁地出现在某一组时，选择偏倚就出现了。例如．如果某病发病率男性比女性高2倍，且某一组中的男性人数是女性的2倍，而另一组中女性人数是男性的2倍，那么，在不进行任何治疗的情况下就已经观察到两组发病率的差别了。此时如果对某一组分配治疗，治疗的疗效就会出现混杂，即由性别效果产生的无法区分的混杂。 
        因此，必须采取适当措施，使得各组间已知或可疑基线因素的不平衡达到小。蛀好的控 制选择偏倚的方法是随机。随机过程能够保证将病人分到治疗或对照组的机会是均等的。如果试验足够大，且具有有限的比较组，则随机将保证克服基线因素间的不平衡。随机还可以防 止由于研究者有意或无意识的行为导致的组间不可比（如分配或选择严重的病人到医生认 为更有效的治疗组）。
         随机化包括分组随机和试验顺序随机，与盲法合用，随机化有助于避免在受试者的选掸和 分组时因治疗分配的可预测性而导致的可能偏倚。
         临床试验中可采用简单随机、分层随机、区组( block)随机或小化随机等方法。有时，当 试验样本量很小，但有很多组时，简单随机也许不能保证基线各组内预后因素（如疾病的严重 程度）的均衡，在这种情况下，应采用将选择的诊断变量进行分组的分层随机方法。分层随机 化有助于保持层内的组间均衡性，特别在多中心临床试验中，中心就是一个分层因素。另外为了使各层趋于均衡，按照基线资料中的重要预后困索等进行分层，对促使层内的均衡也很有意 义。区组随机化有助于减少季节、疾病流行等因素对疗效的影响。需注意的是，区组太大可能 造成组间基线不均衡，太小则可能使研究者猜测出实际分组。 
        当样本大小、分层因素及区组大小等因素奂定后，生物统计学专业人员即可在计算机上使用统计软件产生随机分配表。临床试验的随机分配表就是用文件形式写出对受试者的治疗安 排，即治疗的顺序表。随机分配表必须是可重复的，即当产生随机数表的初值、分层、区组决定 后，能重新产生这组随机数。 
        一般来说，试验用器械应根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，以达到随机化的要求，受试者应根据人组时间，严格按照试验用器械编号的顺序人组，不得随意变动否 则会破坏随机化效果。试验中所用的随机化的方法应在研究方案中说明，但容易使人预测分组的随机化的细节（如分段长度等）不应包古在试验方案中。 
        有时也可采用其他的分配治疗的方法，但除非使用了真正的随机模式，否则很难避免系统 的或其他可能的偏倚。例如，按照某一系统模式将病人分到某一治疗组，假如每隔4个病人．这似乎是随机。然而，这样一种周期性的分配有时可能与病人看医生的周期一致，从而导致治疗组与对照组人选的不均衡，进而导致选择偏倚，因为治疗分配是可以预测的。 应该经常地监查治疗分配过程，以保证各组已知或可能影响终点的重要因素问的大致均衡。分层随机模式可自动地保证组间均衡，而其他随机方法（如小化随机）需要监控和调整（因为较复杂，在此不赘述）。

        （二）盲法

        临床试验中可能出现的3个更严重的偏倚为研究者选择偏倚、效果评价时的可评价偏倚 及安慰剂效应。当一个研究者有意识地或潜意识地喜欢某一组时，就会出现研究者的选择偏 倚。例如，知果研究者知道哪一组是治疗组，他（她）就会更频繁地关注治疗组，从而使得治疗 组与对照组被关注的程度有很大的不同，而两组之间的这种差异将严重地影响试验的结果（终 点）。 
        可评价偏倚可以是研究者偏性中的一种，在这种偏倚中，评价疗效的人可以有意或无意地 掩盖某一组的弱点，而倾向于另一组。在主观性研究或生活质量研究中，其终点就非常容易受 这种偏倚的影响。 
        当病人处于一个非活性治疗模式，但他（她）相信自己正在进行有效的治疗并随后显示或报告症状有所改善时，安慰剂效应就出现了，这也是一种偏倚。 
        为了在临床试验的过程中防范这些潜在的偏性，必须使用盲法。 
        临床试验的盲法根据设盲的程度不同分为双盲、单盲、第三方盲法和非盲。设盲的程度取 决于潜在偏倚的强度和严重性。单盲设计使病人不知道自己进入的是治疗组还是对照组。双盲设计使病人和研究者都不知道哪一组是治疗组。如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其
在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行非盲的临床试验（开放试验）， 但同时应采用第三方盲法评价治疗效果的研究设计（如中心实验室、中心阅片宣、终点评价委员会等）。 
        设盲方法及理由，以及通过其他方法使偏倚达到小的措施等，均应在试验方案中预先说明。 
        器械编盲与盲底保存应由不参与临床试验的人员负责。根据已产生的随机分配表对试验 用器械进行分配编码的过程称为器械编盲。随机数、产生随机数的参数及试验用器械编码统称为双盲临床试验的盲底，用于编盲的随机数产生时间应尽量接近于器械分配的时间，编盲过程应有相应的监督措施和详细的编盲记录，完成编盲后的盲底应一式二份密封，交器械注册 申办者保存，一份用于统计分析后试验接盲，另一份用于以后的监督棱查。 
        不过，医疗器械由于其特殊性，很难进行单盲或双盲的临床试验，而取而代之的是第三方旨法评价（如中心实验室、中心阅片室、终点评价委员会等）。无论采用何种盲法设计，均应制 订相应的控制试验偏倚的措施，使已知的或可能的偏倚达到小。例如，主要指标应尽可能客 观、采用基于计算机系统的中央随机法（central randomization）人选受试者、参与疗效及安全陛评价的研究者在试验过程巾应尽量处于盲态等，双盲临床试验中，从随机数的产生、试验用器械的编码、受试者人组治疗、研究者I己录试验结果和作出评价、监查员进行监雀、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。由于违背盲法所引入的偏性在数据统计分析时是很难评价的，因此一定要在统计分析完成后再接盲。如果发生了任何非规定情况所致的卣底泄露，并影响了该试验结果的客观性，则该试验将被视作无效。