纤溶酶原激活物抑制剂-1与代谢综合征的相关性

　 作者：刘畅,陶晓峰1,王丽,高政南　　　作者单位：1 大连市中心医院病理科 (大连市中心医院内分泌科，辽宁 大连 116033)

　　【摘要】目的研究代谢综合征(MS)与血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的相关性。方法 所有试验资料和数据皆取自我市獐子岛流行病学调查资料，参与流调者共1 027人，其中按照国际糖尿病联盟(IDF)关于MS的诊断标准，筛选出MS患者53例，再随机选取健康对照组75例，由专人记录并测定受试者的年龄、性别、身高、体重及血压等临床资料。采集受试者外周静脉血，测定血糖、血脂、血尿酸、空腹血胰岛素、PAI-1水平，采集尿液测定尿微量白蛋白和尿肌酐。结果 MS患者血浆中PAI-1的水平较对照组升高(P<0.01)。结论 PAI-1活性升高是MS患者的特征之一， 血胰岛素水平升高与PAI-1升高有关。
　　【关键词】 纤溶酶原激活物抑制剂-1;代谢综合征
　　代谢综合征(MS)是指伴有胰岛素抵抗(IR)的一组疾病的聚集，包括中心性肥胖、糖耐量减低/2型糖尿病、高胰岛素血症/IR、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症、高凝状态、脂肪肝、骨质疏松等，终导致过早发生动脉硬化、冠心病、脑卒中等。以往的医学研究已经证明，IR是MS的重要环节，是产生这些疾病的“共同土壤”。近年又有大量流行病学资料发现其他因素包括血管内皮功能、炎症、高凝状态等亦与MS相关。其中纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)与代谢性疾病的关系越来越受到关注。本文拟通过对MS患者和健康人血浆PAI-1水平的比较分析,进一步了解PAI-1与MS的关系。
　　1 材料与方法
　　1.1 研究对象

　　所有实验资料和数据皆取自我市獐子岛流行病学调查资料，参与流调者共1 027人。MS的诊断标准采用国际糖尿病联盟(IDF)关于MS的全球统一定义，具体内容如下:中心性肥胖(中国人腰围男性≥90 cm，女性≥80 cm或BMI>30 kg/m2) 加上下列任意两项:高甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L 或针对这一血脂异常的特殊治疗;低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L 或针对这一血脂异常的特殊治疗;SBP≥130 mmHg或DBP≥85 mmHg或正在治疗的已诊断的高血压;空腹血糖≥5.6 mmol/L或既往诊断过的2型糖尿病。符合以上标准的MS患者共53例，其中男性22例，女性31例。另外随机选取健康对照组75例，其中男性40例，女性35例，所有入组者的血糖、血压、血脂均正常。
　　1.2 方法

　　1.2.1 临床资料收集

　　由专人记录所有受试者的年龄、性别、饮食习惯、烟酒史、高血压病史等一般临床资料，测定身高、体重，计算体重指数BMI。
　　1.2.2 指标测定

　　受试者经12 h过夜空腹，抽取肘前静脉血检测各种指标包括空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血胰岛素(FIns)、PAI-1水平，采集尿液测定尿微量白蛋白(UAB)和尿肌酐(UCr)。PAI-1检测采用ELISA检测试剂盒。其他指标均按临床常规检测。
　　1.3 统计学处理
　　采用SPSS 18.0软件。按分组情况对各组的计量资料进行正态性检验。计量资料水平采用 x±s表示，组间比较采用t检验。参数间进行直线相关分析。
　　2 结 果
　　2.1 两组检测指标水平比较
　　MS组的PAI-1、FPG、2hPG、TC、TG、UA、FIns、UAB、UCr均高于正常对照组(P<0.01，P<0.05)。见表1。
　　2.2 相关性分析
　　将MS组患者的PAI-1与其他指标进行直线相关分析，发现PAI-1和FIns水平呈正相关(r=0.248,P=0.008)，而与BMI、FPG、2hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、UA、UAB、UCr均无显著相关性。表1 代谢综合征组与对照组各检测指标比较
　　3 讨 论
　　PAI-1活性改变是纤溶活性改变的主要决定因素〔1〕。研究表明，2型糖尿病患者,存在有PAI-1的增高和纤溶机制异常〔2～4〕。Festa等〔5〕在胰岛素抵抗动脉粥样硬化研究(IRAS)中，通过测定C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原(FIB)、PAI-1，对1 047个非糖尿病人5年内的糖尿病发病率进行随访研究，发现5年后发生糖尿病患者(n=144)的FIB、CRP、PAI-1水平均较未发生糖尿病者高，且转变为糖尿病的相对危险随炎症标志物基础浓度的增加而明显增加。当调整体脂(BMI或腰围)或胰岛素敏感性(ISI)(用静脉葡萄糖耐量试验评估)后，CRP、FIB与糖尿病发病率的相关性明显下降，PAI-1与糖尿病发病率的相关性却没有明显变化。而通过Logistic回归分析，包括年龄、性别、人种、BMI、ISI、体力活动、糖尿病家族史等多种因素在内，PAI-1仍然与2型糖尿病的发病明显相关，提示PAI-1对2型糖尿病的预测独立于IR和其他已知的危险因素。
　　本研究结果显示MS患者的PAI-1水平较正常人明显增高。本研究选定的IDF关于MS的诊断标准，其必要条件是中心性肥胖，Mariv等〔6〕对24例肥胖者和16例瘦者进行对照研究，于试验开始时和肥胖组减肥3个月后分别测量腹部和股部脂肪PAI-1的表达及血浆PAI-1、TG、Ins、IR 的水平,结果发现,肥胖者腹部皮下脂肪PAI-1mRNA的含量高于瘦者，并与血浆PAI-1、IR的标志物呈正相关。腹部皮下脂肪PAI-1表达可从根本上促进血浆PAI-1的增加，减肥后血浆和腹部皮下脂肪PAI-1明显降低。这可能是MS患者血浆PAI-1水平升高的一个重要因素。胰岛素水平、血脂水平等因素可直接作用于PAI-1基因上的DNA调控顺序(如启动子区的糖皮质区激素反应元件)，刺激基因转录，使mRNA水平增加或稳定性增强，从而通过增加PAI-1基因表达使PAI-1活性升高〔7〕。Lemne等〔8〕对75名临界高血压(DBP=85～94 mmHg)病人的研究表明，临界高血压者PAI-1水平升高，但血压升高引起PAI-1增加的具体机制目前尚不明确。此外，白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、游离脂肪酸(FFA)、极低密度脂蛋白(VLDL)等与MS相关的物质亦刺激PAI-1生成，高血糖状态时亢进的氧化应激亦与PAI-1产生的调节有着紧密的联系。以上因素都会导致MS患者的PAI-1水平升高。
　　本研究对MS组的PAI-1水平与其他因素的相关分析中，仅发现PAI-1与FIns呈正相关。高胰岛素血症是MS患者临床特征之一，高胰岛素血症者体内的胰岛素和血管紧张素Ⅱ均可诱导脂肪细胞产生PAI-1。代谢综合征患者血浆PAI-1活性明显升高，PAI-1活性与血浆免疫反应性胰岛素水平有明显相关性，高血糖对PAI-1活性的影响依赖于高胰岛素状态〔9〕。而本研究结果中未发现PAI-1与血糖、血脂等其他因素呈独立相关，亦可能提示在MS患者中，PAI-1水平的升高不是MS组分中单一因素异常就会引起的，而是多种因素综合作用的结果。
　　【参考文献】
　　[1] Kanwar YS，Wada J， Sun L，et al.Diabetic nephropathy:mechanisms of renal disease progression〔J〕.Exp Biol Med，2008;233(1)：4-11.

　　[2] Vignini A，Nanetti L，Moroni C，et al.A study on the action of vitamin E supplementation on plasminogen activator inhibitor type 1 and platelet nitric oxide production in type 2 diabetic patients〔J〕.Nutr me[x]tab Cardiovasc Dis,2008;18(1):15-22.

　　[3] Yu X，Li C，Li X，et al.Rosiglitazone prevents advanced glycation end products-induced renal toxicity likely through suppression of plasminogen activator inhibitor-1〔J〕.Toxicol Sci，2007;96(2):346-56.

　　[4] 王 玲，刘 艳，郭 晖.PAI-1启动子区4G/5G多态性和PAI-1抗原含量与2型糖尿病肾病的相关性研究〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(5):1485-7.

　　[5] Festa A，Agostirio R，Tracy RP，et al.Elevated levels of acute-phase protein and plasminogen activator-1 predict the development of type 2 diabetes：the insulin resistance atherosclerosis study〔J〕.Diabetes，2002;51(4):1131-7.

　　[6] Mariv A，Alessi MC，Bastelica D，et al.Subcutaneous abdominal，but not femoral fat ex[x]pression of plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) is related to plasma PAI-1 levels and insulin resistance and decreases after weight loss〔J〕.Diabetologia，2001;44(11)：2025-31.

　　[7] 楚新梅，何秉贤.纤溶酶原激活物抑制剂1基因多态性与代谢综合征〔J〕.中华心血管病杂志，2004;32(2):184-6.

　　[8] Lemne C，De Faire U.Elevation of plasminogen activator inhibitor-1 in borderline hypertension is li[x]nked to concomitant me[x]tabolic disturbances〔J〕.Eur J C lin Invest，1996;26(8)：692-7.

　　[9] 赵世华，李长贵，苗志敏，等.血浆纤溶酶原激活物抑制物1与代谢综合征的相关性研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2005;21(4):318-9