支气管扩张症发病机制及治疗进展

        支气管扩张症(简称支扩)是指支气管管壁肌肉和弹力结缔组织破坏所导致的支气管及细支气管、异常的扩张。通常发生在慢性气道感染导致的炎症反应环境中。支扩早在1819年即被描述,近年来胸部高分辨率CT的广泛应用[1]使我们认识到支扩,特别是在发展中国家,为常见的呼吸系统疾病[2-3]。但支扩的异质性很强,目前该病尚未建立较好的动物模型,尚没有明确的发病早期机制的研究,其病因及预后也受很多因素的影响。本文将主要介绍非囊性纤维化支扩发病机制及治疗的目前进展。 
       1流行病学及病因学

       因20个世纪抗生素的广泛应用,支扩曾一度在发达国家中被认为患病率明显降低且较易控制,称为“孤儿病”。而美国近期的统计表明美国成人支扩患病率及住院率每年呈明显升高趋势,特别是老年人及女性增长更为显著;1993—2006年美国支扩患者平均年住院率为16.5/10万,与香港1990年统计的16.4/10万的住院率近似。虽然近年支扩患者的增多可能与高分辨率CT等更敏感的检查手段相关,但不能否认成人支扩患者仍是一个庞大的群体,并且还有很多无症状的潜在人群[6]。另一项稍早的调查显示[7],美国成人支扩的患病率约为52,3/10万。中国尚无成人支扩相关流行病学资料,但在美国的一项研究中亚裔人群支扩患病率较白种人及黑人高2.5~3.9倍。我国2004—2005年关于全国呼吸系统疾病死亡水平的研究显示支扩病死率约为0.25/10万,以中部地区较高[9]。支扩的病因非常多样,就作者所查阅资料看,约30%~70%支扩患者可找到相关病因,支扩主要病因见表1。总体而言,在可找到病因的病例中,除一些基于儿童的研究中免疫缺陷发生率较高外[11],大部分研究均提示既往感染是支扩的首要潜在病因叫,各种细菌、病毒、支原体、分枝杆菌的感染均可能与支扩相关,一些支扩患者对细菌刺激后的过度炎症反应可能是发病原因。而分枝杆菌所导致的右中叶支气管扩张则可能是感染后淋巴结肿大阻塞所致,因支气管扩张后不可逆转,待感染淋巴结恢复后支气管仍会保持扩张状态。 
       2病理生理学机制 
       支扩通常有轻到中度的气道阻塞,并随时间推移有明显加重的倾向。的支扩发病以及进展模型是Cole提出的“恶性循环假说。这个模型中,Cole认为支气管的损害常常是在遗传易感背景下造成黏膜纤毛清除功能损伤,从而使细菌存留在呼吸道并定植,细菌感染导致的慢性炎症又进一步造成组织损伤及黏膜纤毛运动障碍,这又会导致进一步的感染,反复循环造成炎症加重导致肺损害。目前观点认为这种恶性循环的两个关键囚素为机体免疫功能失调及细菌定植所致的持续感染。 
       2.1免疫功能失调

       2.1.1中性粒细胞不论是在支扩患者的痰液还是支气管肺泡灌洗液中,存在大量中性粒细胞,稳定期的患者气道中中性粒细胞数量即会增加,而细菌感染或支扩急性加重时中性粒细胞会增加得更多[131。中性粒细胞被募集到炎症部位主要是受白介素8(II'8)、白三烯B4、⒒-1β、丹中瘤坏死因子α(TN,α)等促炎因子的驱动,其被募集到炎症部位后被这些促炎因子活化,使其吞噬及脱颗粒作用显著增强。支扩患者中性粒细胞的趋化过程基本正常,但痰中明显增高的促炎因子水平提示可能会加强这一过程,从而加重炎症反应。正常的中性粒细胞在炎症部位会通过受体及补体受体介导的调理作用吞噬和杀伤细菌,但支扩患者肺内的中性粒细胞不能有效地吞噬和杀伤微生物,其机制尚不清楚。King等[15]的研究显示支扩患者外周血中性粒细胞吞噬作用并未减低,提示中性粒细胞进人炎症气道前还基本ⅠE常,气道内的炎症环境与其吞噬作用的失调可能密切相关。
       支扩患者气道中中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、蛋白酶3、基质金属蛋白酶等中性粒细胞脱颗粒所释放的介质均有增加,并对支扩发病有重要影响。其中弹性蛋白酶的研究为广泛,弹性蛋白酶在体外研究中显示了包括直接破坏上皮细胞、减慢纤毛摆动频率、促进杯状细胞过多分泌黏液的破坏作用,还可直接促进炎症,与肺功能、影像学严重程度和24h痰量等疾病严重程度评估呈正相关,并通过多种机制损害中性粒细胞的吞噬能力[16]。目前针对支扩及其他慢性呼吸系统疾病的口服弹性蛋白酶抑制剂正在研制中,短期或长期的抗生素治疗对抑制痰液中的弹性蛋白酶活性也有效果。另外,α防御素是嗜天青颗粒中储存多的蛋白,在支扩患者的肺内有很高的浓度,对中性粒细胞杀灭病原体必不可少,但Voglisl叫发现过高浓度的α防御素反而会因负反馈作用抑制吞噬作用,并减少支扩患者气道中中性粒细胞IgGFc受体及补体受体的表达。 
       2.1.2巨噬细胞支扩患者气道内巨噬细胞也有所增多,其可以产生TN,α、内皮素1、II'8、白三烯B4等促炎因子;另外还可以清除凋亡细胞,这一功能是解除炎症的重要机制。若不能清除凋亡的中性粒细胞,会因继发性坏死和颗粒的释放加重炎症和气道损伤,支扩患者的气道内就被发现了大量凋亡和继发性坏死的中性粒细胞。Vandivier等发现支扩患者中性粒细胞弹性蛋白酶会破坏凋亡细胞表面的磷酸酰丝氨酸,从而阻止巨噬细胞吞噬。有研究表明大环内酯类药物可以因提高甘露糖受体的表达而提高吞噬凋亡细胞作用,近期关于阿奇霉素及安慰剂的对照研究也证实可以减少支扩发作。 
       2.1.3淋巴细胞多个研究中支扩患者气道均可见T细胞浸润,虽然CD4+及CD8丬细胞的比例及浸润方式都不尽相同,但均提示细胞免疫会参与到支扩的病程中。有关CD8+T细胞缺乏患者的研究显示[19],这些患者会因反复的细菌、病毒感染导致气道结构的损伤,终发展为支扩。Boyton等[20]近的研究显示人白细胞抗原(HI'A)cl组纯合子与支扩易感性相关,而组纯合子及HIA—KIR基因间相互作用会过度激活自然杀伤细胞,提示自然杀伤细胞在支扩发病中也发挥一定作用。 
       2.1.4嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞在支扩中的作用尚不清楚,只是有一些患者的支气管黏膜及痰液中可发现嗜酸粒细胞增多。另外,血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白在支扩患者中增加,但临床意义不明。 
       2.1.5上皮细胞支气管上皮细胞在固有免疫里有释放促炎因子募集中性粒细胞、黏附白细胞等多种功能。上皮细胞通过表达细胞黏附分子1来增加白细胞黏附以应对细菌,这会增强吞噬功能,并促进炎症的加重。有证据表明支扩患者的支气管上皮细胞受细菌激活后释放促炎因子的反应过于活跃[21]。有研究称他汀类药物可以抑制支气管上皮细胞释放II'8、II'6、GCSF、血管内皮生长因子及基质金属蛋白酶,相关药物试验正在进行中。 
       2.1.6抗体所有主要抗体缺陷的综合征都与支扩相关,多在幼年时诊断,移植后的获得性免疫球蛋白缺陷也可导致支扩。无抗体缺陷的支扩患者气道内可有高滴度的针对病原的抗体,但感染仍持续存在,可能与细菌产生生物膜逃避机体免疫相关。 
       2.1.7氧化应激氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,H202等活性氧自由基或活性氮自由基产生过多,氧化程度超出氧化物的清除,氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致组织损伤。氧化应激被认为在支扩等慢性呼吸道炎性疾病中有重要作用,会对支气管上皮及其他结构造成严重损害。有研究显示支扩患者呼出H202水平明显升高,并且同痰中中性粒细胞数量、肺功能水平、病情严重程度等呈正相关[2z]。 
       2.2细菌定植非囊性纤维化支扩患者常感染的是流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[23]。有研究显示痰液中细菌载量与髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、白细胞蛋白酶抑制因子等气道炎症指标有直接关联[21]。细菌之所以能在气道内慢性定植,其生物膜的建立至关重要251,流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌等均可形成生物膜。以铜绿假单胞菌为例,其感染从急性向慢性转变会减少鞭毛、菌毛、毒素等侵入性毒力因子的表达,在遇到低氧、机体免疫及抗生素等不良环境时,会筛选出表达类黏蛋白表多糖的菌株,这些物质包围在菌落周围形成生物膜,这种生物膜可以保护它们逃避宿主免疫系统的清除并对抗生素耐药,且生物膜形成后细菌不再运动可进一步逃避吞噬作用。生物膜建立的启动有赖于群体感应,随细菌密度增加而增加的胞外信号因子(酰化高丝氨酸内酯)达到一个临界浓度时,能启动菌体中相关基囚的表达;形成生物膜后细菌也会因群体感应对外界环境改变反应更迅速,增大消灭其难度。另外,流感嗜血杆菌可在巨噬细胞内存活并侵人支气管上皮细胞内,金黄色葡萄球菌变异株可侵人上皮细胞中并对抗生素明显耐药,也可能是这些细菌慢性定植的原因。 
       3治疗进展支扩治疗的目标是减少急性加重次数并提高生活质量。目前支扩治疗相关的随机对照试验并不多,支扩的治疗仍多凭借经验或借鉴囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等其他呼吸道疾病的研究结果。除局限性支扩及大咯血、症状难以控制者,治疗以内科为主。若是有明确可治疗病因的支扩,应先进行原发病的治疗,如常见变异型免疫缺陷病及过敏性支气管肺曲霉菌病。 
       3.1抗菌治疗支扩的急性加重期,如果出现呼吸困难、痰量及浓痰增加等症状加重应给予抗生素治疗。如果知道患者有呼吸道病原体的定植,应按照近的细菌谱治疗;若无既往病原菌资料,因急性加重一般是由定植菌群引起,60%~80%的稳定期支扩患者存在潜在致病菌的定植,而常分离出的细菌为流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌,可应用涵盖铜绿假单胞菌的广谱抗生素治疗,并在治疗前完善痰标本的留取:以便之后针对培养及药敏结果使用抗生素。对轻、中度的急性加重,一般可以口服抗生素2~3周,但因支扩的抗生素治疗尚缺乏相关对照研究,佳疗程并不明确。一项荟萃分析研究显示长期使用抗生素可减少患者痰量,但对肺功能、急性加重频率及死亡无明显改善L26]。在抗生素选择方面,Tsang等[27]的一项口服左氧氟沙星及静点头孢他啶治疗支扩急性发作的对比研究(人组患者痰中多培养出流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌)显示两组转归并无差别;另一项雾化吸入妥布霉素结合口服环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染的支扩急性加重的研究中L2:1,虽可改善细菌学结果但临床疗效并未优于单独口服环丙沙星,还可出现吸人妥布霉素引起的急性喘息症状。鉴于相关临床试验较少,支扩的抗菌治疗应更个体化,针对具体病原体治疗。对于支扩重度急性加重,特别是感染对口服喹诺酮耐药菌的患者,还是建议应用静脉抗生素治疗。 
       3.2抗炎治疗有关支扩的研究中,可减轻气道炎症的主要抗炎治疗为吸入皮质激素及口服大环内酯类药物。Tsang等[29]的研究显示吸人氟替卡松可减少痰液中的炎性指标,并且12个月后随访显示每天2次吸入氟替卡松的患者较安慰剂组有临床改善。大环内酯类药物的抗炎作用在弥漫性泛细支气管炎治疗中已得到,在支扩中也有多项研究。这些研究予患者小剂量大环内酯类药物2~12个月不等,均提示该类药物在支扩中的抑制炎症的作用。其可能机制为:①减少气道黏液:大环内酯类药物可通过减少黏蛋白、调节基因表达及抑制上皮细胞氯离子通道减少痰液生成;②对细菌作用:大环内酯类药物可减少铜绿假单胞菌等形成生物膜,从而减少其对免疫系统及抗生素的抵抗;③免疫调节作用:大环内酯类药物可通过抑制选择蛋白、细胞黏附分子1等黏附蛋白以及整合素、趋化因子(I8、I⒈6、I⒈       
       4、IL5、TNPα),减少炎症部位中性粒细胞的募集,并能直接促进中性粒细胞凋亡;大环内酯类药物使用初期会增进机体的防御以控制感染,但长期使用则可抑制促炎因子,减轻慢性炎症反应,从而减少组织损伤L3叫。规模大也是新的一项相关研究是Wong等的随机双盲安慰剂对照试该研究入选了141例18岁以上支扩患者,试验组予阿奇霉素500mg,每周3次,持续6个月,结果显示患者急性加重频率明显低于安慰剂组,不过肺功能无明显差异。值得一提的是,虽然该研究可证明大环内酯类药物在支扩治疗中的效果,但患者病情并未区分严重程度,在病情何阶段支扩患者适宜使用该药物尚不得而知,并且长期使用单一抗生素可能引发的病原体耐药也未得到评估。另外,基于前述支扩免疫失调机制,一些抗促炎因子及炎症介质的治疗还在研究中。 
       3.3清除气道分泌物有效清除气道分泌物是支扩患者长期治疗的重要环节,可有药物及物理的方法。雾化吸入高渗盐水(7%)对囊性纤维化及非囊性纤维化支扩患者气道分泌物的清除及肺功能的改善均有明显效果[31]。而甘露醇有效吸入时却会增加气道高反应性E3钊。重组人DNA酶在研究中则显示出对非囊性纤维化支扩的不良反应而不宜使用L33J。物理排痰方法主要有体位引流、震动拍击、主动呼吸训练、胸壁高频震荡技术等,虽然这些可认为是支扩的的物理疗法,但少有临床试验对其疗效进行评估。 
       3.4舒张支气管因支扩患者常具有气道阻塞及气道高反应性,短效和长效β2受体激动剂、抗胆碱能剂、白三烯拮抗剂以及茶碱等支气管舒张剂被应用于支扩的临床治疗中,但尚无随机对照试验支持支气管舒张药物的应用[31]。 
       4结语

       即使是轻度支扩,早期诊断对其治疗及预后也会有很大改善。而为了对支扩更好地诊断及治疗,我们需对其病因及病理生理等方面有更深入的研究。因为支扩既往在发达国家被认为相对少见,目前国际上除囊性纤维化引起的支扩外明显缺乏相关研究,我们对其发病机制及有效治疗方面还知之甚少。支扩患病率近年呈明显升高趋势,其在国际上也被逐渐重视,进一步的研究正在进行中。