高血压相关的骨折与钙通道阻滞剂

        近年来,我国>60岁人群中高血压的发病率为⒆%[1],数量超过⑽00万,居世界各国首位。文献报道,我国>~hÔ岁人群骨折总患病率为冗6%[2]。由此可见,高血压和骨折均是老年人中的常见病,且严重危害着公共健康。钙通道阻滞剂(CCB)类药物是老年高山L压治疗的常用药物之一,一项关于CCB类药物与骨折风险关系的较大规模的病例对照研究表明:CCB类药物与骨折风险降低相关L3∶。
        那么,CCB类药物能否在降压的同时作用于高血压相关的骨折呢?我们通过近年相关研究的复习,探讨高血压相关的骨折和CCB的关系。 
        一、高血压与骨折目前高血压和骨折之间的相关性受到高度关注:Cappucco等[4]的大样本前瞻性研究,对美国36%名白种老年妇女(平均年龄"岁)进行系统研究,结果表明,当对年龄、初始骨密度、体重及其变化、是否吸烟及规律应用激素替代疗法等因素调整后,股骨颈中骨流失率随着基线血压增加而增加,血压的升高可能增加髋部骨折风险。
        Ⅴcstcrgaard等对全国124甾5例骨折患者和373%2例年龄和性别相匹配的对照人群进行病例对照研究,结果显示,高血压与短期和长期骨折风险的增加均相关,与髋部骨折、前臂骨折、脊椎骨折的风险的增加有统计学意义。高血压与骨折可能通过以下机制相互影响:(1)高血压通过增加肾脏尿钙排泄,引起继发性甲状旁腺功能亢进,终造成骨矿质含量减少和骨质疏松。(2)肾素-血管紧张素-醛固酮系统通过收缩血管、增加血容量使血压升高,同时通过cAMP信号途径调节成骨细胞中Cbfa1的表达,进而刺激破骨细胞激活、分化、成熟,导致骨形成和再吸收的失衡。(3)交感神经系统可能通过成骨细胞上的受体对骨代谢有负性调节作用,高血压患者交感神经活性增强,抑制患者的骨形成并促进骨吸收。总之,高血压可能导致骨代谢异常,从而导致骨折风险的增加.

        二、高血压相关的骨折与降压药高血压是心血管事件的主要危险因素,文献报道许多降压药物与降低骨折风险存在相关性:9].Wiens等[⒑J纳人笱篇降压药物对骨折影响的观察性研究进行荟萃分析显示:噻嗪类利尿剂降低骨折的风险,非噻嗪类利尿剂不降低风险,β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)均降低骨折的风险,α受体阻滞剂对降低骨折风险差异无统计学意义。№lomon等[9]对患有高血压的)甾岁人群进行队列研究,共纳入376“1例受试者。
        结果显示,噻嗪类利尿剂显著降低骨折的风险,血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降低骨折风险,襻利尿剂增加骨折风险,而且均与剂量有关。ACEI、β受体阻滞剂未显示降低骨折风险。由于这些降压药的降压机制不同,对骨代谢的影响机制也可能不尽相同。ACEI和ARB可阻断血管紧张素Ⅱ的生成及拮抗其受体,降压的同时维持骨形成和骨再吸收的平衡["l,降低骨折风险。β受体阻滞剂通过抑制交感神经系统的活性来抑制骨分解代谢[7],同时可促进骨骼的同化作用[⒓],增加骨密度,减少骨折发生的风险c噻嗪类利尿剂能够增加尿钙吸收,减少尿钙排泄[:],同时通过对成骨样细胞的直接作用使骨形成增加14,使骨折风险降低。襻利尿剂通过增加尿钙排出,减少钙的吸收,从而降低骨密度,增加骨折发生的机会.

        三、高血压相关的骨折与钙通道阻滞剂CCB可选择性阻滞钙离子经钙通道进人细胞内,使细胞内钙离子浓度降低,引起各组织系统的平滑肌松弛,减轻缺血性细胞的毒性反应。 
        1.钙影响高血压相关的骨折的可能机制:文献报道高血压与骨质疏松具有相关性,普遍认为两者的发生机制是由于钙离子平衡失调导致钙代谢紊乱。钙离子在高血压相关的骨质疏松性骨折中作用的可能机制如下:高血压病人尿钙排出增多,血清离子钙水平降低,导致继发性甲状旁腺激素增多。促进骨和肠对钙的吸收,出现骨钙减少,即所谓的钙“迁徙”现象,造成骨质疏松。骨质疏松患者钙丢失严重,细胞内、外的钙离子可能失衡,进而增强全身阻力血管平滑肌的收缩,增加血管阻力,这些因素都可能与高血压的发生有关。由于钙在体内平衡失调,长期的高血压加重骨质疏松,骨质疏松反过来又使血压升高,两者恶性循环,终导致骨质疏松患者骨折的几率增加。 
        2.CCB对高血压相关的骨折的作用:R句nmark等[3]对38808例使用CCB类药物受试者评估骨折风险,其中骨折组有103例患者9对照组有"M5例患者,根据年龄和性别对结果进行调整。结果表明:CCB类药物与任意骨折风险的降低相关,并且也降低髋部骨折风险,但对前臂骨折风险无影响,仅在脊柱骨折中发现具有量效关系。Nlshiya研究表明贝尼地平增加骨矿物质含量,提示对骨代谢有积极作用,可能减少骨折的风险,而氨氯地平及硝苯地平却没有此作用。Zofk"莒和Kanchela[16]报道,11例服用硝苯地平的女性平均用药3年,与对照组比较,骨密度(包括腰24、股骨、桡骨),骨代谢指标及调节激素差异均无统计学意义,两组间骨质疏松及骨折发生风险无明显区别。和渝斌等进行一项硝苯地平对老年人高血压患者骨质密度的影响的随机对照试验,结果表明长期口服硝苯地平对老年男性高血压病患者骨质密度无明显影响,未增加高血压患者的骨质疏松及骨折发病率。
        还有一些不同的看法,降压药物对骨折治疗疗效的观察性研究的荟萃分析中纳入了1篇有关CCB对骨折风险评价的文献[10J,结果显示CCB与股骨颈骨折相关,能增加骨折风险。国际药理联合会将CCB分为=类:I类是选择性作用于L型钙通道的药物,Ⅱ类是作用于T、N、P型钙通道的药物,Ⅲ类是非选择性钙通道阻滞剂。不同类型药物对不同组织选择性不同,因此可能产生不同的作用。
        其中重要、应用广泛的为L型钙通道的药物,主要作用于平滑肌、心、脑等部位:由于钙离子不仅存在于血管平滑肌及肌肉细胞膜上,而且也存在于骨骼细胞中c因此,CCB类药物不仅可以作用于心脑血管系统,而且也同时作用于骨骼细胞。研究表明,成骨细胞及破骨细胞上均存在钙通道,而且这些细胞上的钙通道与心肌细胞上钙通道相似,均为I型电压依赖性通道,可被钙拮抗剂阻滞[18]。两者不同的是肌细胞上钙通道反应快,而骨骼细胞上钙通道反应较慢。长期服用CCB,在减轻患者血管细胞钙负荷,降低血管张力的同时,也可作用于骨细胞上的钙通道,影响骨骼的钙代谢。 
        四、总结与展望研究表明,高血压可能与骨质疏松及骨折相关,因此,治疗高血压可能同时使骨质疏松治疗获益,减少骨折风险。CCB类药物临床疗效确切,副作用相对较少,在高血压治疗中占据重要位置,降压同时也作用于钙通道,可能进一步影响骨代谢,对骨质疏松及骨折产生影响。目前,CCB对高血压相关的骨折作用的相关研究结论不一致,具体影响机制尚不明确,且缺乏大规模的临床试验证据。考虑到可能受基础病态、疾病状态、不同药物类型以及研究方法等多因素限制,所以高血压相关的骨折与CCB之间的关系还需更多更深人的研究来证明。 
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