急性呼吸窘迫综合征治疗新进展

        急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是儿童重症监护室危重症之—,虽然患病率并不高(0.6%~7.0%),但病死率较高(36%~44%)。人们对此症的认识已达半个世纪,但对其定义、发病机制、诊断标准和治疗措施等仍在探索和研究中,也存在颇多争议,现就目前在ARDs治疗方面的研究进展进行阐述。 
        1 概述

        随着对ARDs研究的深人,对其定义和诊断标准也不断改进,日前较为常用标准包括1988年Murray肺损伤评分标准、1994年欧美联席会议诊断标准(AECC)、2005年De1phi标准及2011年柏林标准.根据这些诊断标准可以判断ARDs的严重程度,对进一步选择治疗方案具有重要意义。ARDS基本的治疗策略是肺保护性通气策略,当基本治疗策略无法维持机体足够氧合时则应采取挽救性治疗措施,包括肺复张、高呼气末正压通气(PEEP)、俯卧位通气、高频振荡通气(HFOV)、吸人一氧化氮(NO)、GC或体外生命支持技术(。综合支持措施(包括控制感染、早期肠内营养支持、预防应激性溃疡和预防血栓等)及原发病的治疗也十分重要。 
        2通气策略

        2.1肺保护性通气策略由于ARDs时大量肺泡塌陷,肺容积明显减少,常规通气或大潮气量(Vt)通气(Vt为10~15mL/kg)虽可改善氧合、达到正常动脉血气值,但易导致未受损的肺泡过度膨胀和呼吸道平台压过高,加重肺及肺外器官的损伤。20O0年新英格兰杂志发表了ARDS协作组(ARDct)所进行的具有里程碑意义的研究结果,即对阢1例成人ARDS患者随机分组,治疗组采用小潮气量(Vt=6mL/吒,根据理想体质量计算)、目标平台压<3Ocm H2O(25px H2O=0.8kPa)、允许性高碳酸血症、保持pH>7.3,与传统通气模式组(Vt=12mL/kg)比较,结果显示治疗组病死率降低9%,20d内自主呼吸天数分别为12d和10d,2个结果均有统计学意义。也证实了此通气模式可降低肺部和仝身炎性反应。这一大规模的多中心临床研究为肺保护性通气策略治疗ARDs提供了可靠的循证医学证据。在此研究基础上,后续研究也证实大潮气量、低PEEP可增加￡U和住院病死率[4]。
        近期研究发现,对呼吸衰竭不伴有急性肺损伤的患者采取小潮气量通气策略能防止急性肺损伤发生和减少炎性介质释放。该研究由于大潮气量通气组增加了肺损伤的发生率,故被提前终止研究。囚此,小潮气量肺保护性通气策略可以避免肺泡过度膨胀,减少呼吸机相关性肺损伤,并减轻炎性反应,加用足够PEEP可以增加功能残气量,使萎缩的肺泡复张,纠正通气/血流比例失调,是目前治疗ARDs所的理想通气方法。 
        2.2肺复张小潮气量、限制呼吸道平台压通气方式不利于ARDS塌陷的肺泡膨胀,并可使可复张的肺泡长时间处于萎陷状态,或已开放的肺泡再塌陷。肺复张方法(RM)是指在机械通气过程中,间断予高呼吸道压,可使较多萎陷的肺泡开放,增加参与气体交换的肺泡数量和有效肺容积,改善气体分布和通气/血流比例,从而增加氧合和提高肺顺应性;RM持续一定时间,有助于不同时间常数的肺泡逐渐开放,并延长气体交换时间,减少或阻止肺间质液体向肺泡内渗透,减轻肺水肿。与PEEP联合应用可减少肺泡周期性反复开闭导致的剪切力损伤和表面活性物质丢失。一项系统回顾分析显示,应用RM可明显改善氧合[6],不增加心血管并发症和气压伤的发生率。当ARDS患者需要实施RM时应采用个体化方案,日前仍缺乏评价此治疗措施的标准。RM的效果受多种囚素影响,如RM方法、压力、时问设定不同则产生不同的效果;ARDS病因和病程也影响复张的效果,研究显示肺外源性ARDS对RM反应优于肺内源性ARDS,早期ARDS治疗效果较好。但RM可能对血流动力学产生抑制作用,需密切监测。 
        2.3佳PEEP水平ARDS患者机械通气时如何选择佳PEEP(既能达到佳肺复张又不引起肺泡过度膨胀和损伤)-直存在争议。适当的PEEP有助于肺泡复张、防止肺泡萎陷、降低通气/血流比例失调。若有条件应根据静态RV曲线低位转折点压力+50px H2O以确定PEEP水平,一般在7~375px H2O有助于肺泡复张。3项大样本多中心随机对照临床研究显示,肺保护性通气策略结合RM和(或)高PEEP(350px H2O/200px H2O)与单纯肺保护性通气策略比较,并没有降低病死率.这些研究的肠分析也证实高PEEP并不降低病死率,与低PEEP组比较,患者住IcU时间和肺功能方面也没有明显差异。但在分层分析中显示Pa<O.2)0吸入氧体积分数(FlO2)(F)<200mm Hg(1mm Hg=0133kPa)时,高PEEP组可显著提高生存率[10]。可复张肺泡的比例在不同患者表现不一,如果可复张的肺泡数量极少,应用高PEEP则是有害而无益。临床应用肺复张手法和PEEP水平评价肺泡复张的效果时可通过胸部CT、食管测压、胸部超声等判断。目前临床上选择佳PEEP仍有一定难度,ARD№d曾建立了依据氧合情况确定对应的PEEP水平,对于选择合适PEEP具有指导意义[7]。 
        2.4俯卧位通气俯卧位通气时,通过降低胸腔内压力梯度、促进分泌物引流和肺内液体移动,明显改善氧合。俯卧位通气可能产生的并发症包括局部受压所致面部水肿、结膜出血、压力性溃疡及各种管路滑脱或折叠(如气管插管、引流管、导管)等。4项大样本随机对照临床研究显示,俯卧位通气能改善氧合,但并没有提高生存率和改善通气时间。Cllan等研究证实在低压机械通气策略治疗20~焖h后P/F仍低于10O mm Hg的ARDS患者采用俯卧位模式,每天18h,结果60d病死率为19%,与预期病死率比为0.们。近期多项俯卧位通气随机对照临床试验(RCTs)的分析显示其可改善严重ARDS的预后。报道严重ARIls(P/F<1lllln Hg)患者应用俯卧位通气生存率可明显增加;研究表明,长时间俯卧位(20h/d)机械通气结合肺保护通气策略可以降低患者在EU的病死率。目前临床严重ARDS伴危及生命的低氧血症和(或)高呼吸道平台压考虑俯卧位通气,可与小潮气量通气联合应用。如果俯卧位通气1d无效则停止而及时改用其他治疗方案。 
        2.5高频通气HFOV是在高频率、平均呼吸道压上下通过摆动活塞产生循环压力达到通气目的。其通气特点是小潮气量(10~25mL/lcg),可限制肺泡过度膨胀;高频率(3~15Hz,频率180~200次/min),吸气和呼气相较高的平均呼吸道压(稍高于常频平均呼吸道压),可阻止肺泡的萎陷和改善氧合;肺泡内容量和压力变化很小,减少开放、关闭所引起的肺机械损伤。近期怩跑分析显示,HFOV有降低病死率的趋势和延长无通气时间缺陷是对照组为高Vt,而非保护性通气策略[15]. HFOV对ARDS的病死率是否有改善作用,目前尚无定论。近年来严重ARDS早期伴严重低氧血症和(或)高呼吸道平台压可选择HFOV通气支持治疗。现正在进行大样本多中心随机对照临床试验可能会进一步阐明高频机械通气对ARDS的治疗作用[16]。当病人伴有休克、严重呼吸道阻塞、颅内出血或难治性气压伤时不宜应用HFOV。 
        2.6部分液体通气利用充氧和预热的氟碳化合物(惰性气体)注人肺部并机械通气,能降低表面张力,使萎陷肺泡重新膨胀,改善通气,排出CO2,改善换气,促进肺的氧合功能。动物实验显示部分液体通气能改善气体交换,降低肺损伤[⒘j,但临床RCT研究并没有显示其能降低病死率。目前不用于ARDS通气策略。 
        2.7 ECLs ECLS有2种形式,包括体外膜氧合技术(ECMO)和体外CO2清除技术(ECCO2R).前者是高流量循环,主要起改善氧合作用,后者是低流量循环,主要清除体内CO2。ECMO通过体外膜氧合代替心肺功能,使心肺充分休息。研究表明对严重ARDs实施ECMO,能明显改善氧合,有效清除CO2,避免机械通气所致的呼吸机相关肺损伤,并能降低肺动脉压力,减轻右心后负荷,有利于心肺功能恢复。英国多中心随机对照研究显示,ECMO组生存率较对照组明显提高[1Q],然而该研究因对照组治疗方案的不合理而受到质疑。Maclarcn等报道,2009年H1N1流感大流行早期,并发严重ARDs患者运用常规机械通气治疗病死率达5O%,采用ECMO治疗后,严重ARDs病死率下降至21%。Noah等[20]研究也获得理想结果,ECMO组病死率为20.7%,而非ECMO组病死率为⒓5%,2组差异有统计学意义(P=0.OO6)。因此,ECMO在治疗严重ARDS中发挥极其重要作用,可以成为重症ARDS的一线选择。目前建议在重症ARDS早期予上述方案治疗无效(即难治性低氧血症)者可及早开始ECMO治疗。但如果严重ARDs接受高Fl02或高压力通气治疗)7d或有ECMO禁忌证者不宜行ECMo支持治疗。严重ARDS实施肺保护、小潮气量通气策略时可能导致严重C02储留和高碳酸血症,当Pa(Co2)>20mm Hg,pH(7.5,应启动ECCO2R。ECs常见并发症包括管路血栓、膜氧合器连接处渗血、感染等。ECs有极高技术要求,因此,重症ARDS患者应在有经验的医疗中心接受ECs支持治疗。 
        3药物治疗

        3.1 GC GC作为强有力的抗炎药物,在ARDS中的应用由来已久,大量基础和临床研究证实GC在细胞和分子水平发挥抗炎作用,从ARDS发病机制的主要环节,阻断和减少各种致病囚素导致的肺部炎性反应;并通过减少T淋巴细胞、单核-巨噬细胞数日和抑制肺泡巨噬细胞分泌促纤维化细胞因子,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制纤维原细胞的生长、胶原蛋自沉积、黏多糖的合成及内芽组织增生,防止黏连及瘢痕形成,延缓肺纤维化的进程;GC还可提高机体应激能力、稳定循环和改善休克的作用2。GC应用时机、剂量和疗程一直是各受关注和争议的焦点D目前研究表明GC可能增加高危患者发生ARDs的机会和感染并发症,因此不建议用GC预防ARDS发生。另有研究显示,对于早期严重ARDs[Pa(02)/FlO2(200mm Hg]以及病程(I4d未控制的ARDS患者可考虑给予适量GC治疗;但对于非重症ARDS[Pa(O2)/FiO2)200mm Hg],GC的治疗效果尚不明确[23〗。对病程>2周的ARDs应用GC有增加死亡的风险,故不建议在ARDS后期(>14d)再用GC。至于剂量和疗程,Ta等[24]进行怩分析发现,中小剂量、较长疗程GC可显著降低病死率、缩短机械通气时间、改善氧合和多器官功能障碍综合征评分,且不增加感染、肌无力等不良反应。根据目前研究结果,学者都主张GC小剂量、较长疗程(平均25~32d)[23]。 
        3.2吸入No吸人NO可选择性扩张肺血管,诱导肺内通气良好区域的血管舒张,显著降低肺动脉压,减少肺内分流,改善通气/血流比例失调,减低ARDS患者高肺血管阻力c吸人No可引起高铁血红蛋白血症、细胞毒性氮产物(二氧化氮)、肾衰竭等不良反应。有学者回顾分析14项研究(其中成人10项,儿科3项,儿科+成人1项,),结果显示吸人NO可暂时改善氧合,没有增加生存率和无机械通气天数,没有缩短住Ic U时问和住院时间,反而增加肾损害[25J。由于吸入NO的不良反应和高成本,目前已不常规用于ARDS治疗,但对于难治性低氧血症为改善氧合叮考虑应用。吸人NO剂量初始1ppm,每20min滴定加量,直到氧合改善,大量不超过10ppm。女口果没有反应(即氧合不改善),应逐渐停止使用。如呆有反应,剂量每日减少达到维持目标氧合的低剂量,一般使川不超过4d[26]。 
        3.3外源性Ps"是肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌的脂类(主要是磷脂和磷脂酰甘油)和蛋白质构成的复合物,能降低肺泡表面张力,防止肺泡萎陷,减轻肺泡炎性反应,阻止氧白由基对细胞膜的氧化损伤。ARDS时由于肺部炎性反应使"合成和分泌减少、成分改变或活性降低而导致肺顺应性降低,肺泡萎陷,通气/血流比例失衡,加重低氧血症。外源性"是基于上述理论基础而用于ARDS治疗,但研究表明外源性"在治疗ARDS时并没有取得像新生儿RDs时显著效果,对住院时间、费用、需要氧供的时间并无改善,但早期应用可以改善氧合。外源性"应用仍存在许多尚未解决的问题,如佳用药剂量、具体给药时问、给药间隔、药物来源等,日前还不能将其作为ARDS的常规治疗手段[l]。 
        3.4肌松剂严熏低氧血症时应用肌松剂可改善人-机对抗、有助于辅助通气。有研究显示,严重ARDS(P/F<150mm Hg)应用肌松剂可改善氧合,减少炎性细胞因子。有一项Ⅳ期随机对照试验(顺-阿曲库铵/安慰剂,应用锶,肌松剂组20d生存率有改善,无通气天数增加,但肌无力无明显增加[28]。由于肌松剂可能引起神经肌内病变(肌无力)、撤机困难或时间延长、住ICU时间延长、病死率增加等不良反应。因此日前仍不常规用于ARDs,还有待进一步研究获得循证证据。 
        3.5其他药物其他抗炎药物(如酮康唑、磷酸二酯酶抑制剂、中性粒细胞弹性蛋自酶抑制剂等)、抗氧化药物(如N-乙酰半胱氨酸)、β2受体激动剂(沙丁胺醇)、免疫营养药物(如60J脂肪酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、「亚麻酸)等临床研究均没有显示能降低病死率和改善预后,日前不用于ARDS治疗间充质干细胞(MSC)应用在ARDs治疗上具有一定的前景,其具有自我复制和多向分化的能力,并能分泌多种细胞因子调节内皮细胞和上皮细胞的通透性,降低炎性反应,促进组织修复,抑制细菌的生长等,但仍需进一步临床研究加以证实[1]。 
        3.6佳液体管理和肺泡液体清除ARDs患者如果过多液体将导致肺毛细血管静水压增高,加重ARDS肺水肿,研究显示液体正平衡使ARDs患者预后不良。ARDt期研究(自由输液/保守液体)结果并没有降低病死率,但保守液体组可改善氧合和降低肺损伤评分、缩短机械通气时间,并不增加器官衰竭。目前建议休克患者液体复苏后循环稳定,保守的液体管理策略。如复苏后液体负荷过重、在血流动力学稳定的情况F可用呋塞米以达到液体负平衡。对于ARDS患者应及时评估、识别和判断其严重性,一旦诊断成立,应首先采用肺保护性通气策略,如果无效则实施肺复张和(或)高PEEP(呼吸道平台压<250px H2O时),或实施俯卧位通气或HFOV。如果实施这些措施后氧合改善仍然不明显,可予吸人NO及GC治疗。如果吸人数小时无反应则考虑实施体外生命支持技术。有关ARDS治疗的研究资料主要来源于成人,儿科领域相关资料极其有限,成人研究结果可供参考。 
        参考文献：

        [1]Dushianthan A,Grocott MP,Postle AD.Acute respiratory distress syndrome and acute lung injury[J].Postgraduate Medical Journal,2011,(1031):612-622.

        [2]ARDS Definition Task Force,Ranieri VM,Rubenfeld GD.Acute respiratory distress syndrome:the Berlin Definition[J].Journal of the American Medical Association,2012,(23):2526-2533.

        [3]Anon.Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome.The Acute Respiratory Distress Syndrome Network[J].New England Journal of Medicine,2000,(18):1301-1308.

        [4]Villar J,Kacmarek RM,Pérez-Méndez L.A high positive endexpiratory pressure,low tidal volume ventilatory strategy improves outcome in persistent acute respiratory distress syndrome:a randomized,controlled trial[J].Critical Care Medicine,2006,(05):1311-1318.

        [5]Determann RM,Royakkers A,Wolthuis EK.Ventilation with lower tidal volumes as compared with conventional tidal volumes for patients without acute lung injury:a preventive randomized controlled trial[J].Critical Care,2010,(01):R1.

        [6]Fan E,Wilcox ME,Brower RG.Recruitment maneuvers for acute lung injury:a systematic review[J].American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine,2008,(11):1156-1163.

        [7]Brower RG,Lanken PN,Macintyre N.Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome[J].New England Journal of Medicine,2004,(04):327-336.

        [8]Meade MO,Cook DJ,Guyatt GH.Ventilation strategy using low tidal volumes,recruitment maneuvers,and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial[J].Journal of the American Medical Association,2008,(06):637-645.

        [9]Mercat A,Richard JC,Vielle B.Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:a randomized controlled trial[J].Journal of the American Medical Association,2008,(06):646-655.

        [10]Briel M,Meade M,Mercat A.Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome:systematic review and me[x]ta-analysis[J].Journal of the American Medical Association,2010,(09):865-873.