非重型再生障碍性贫血——一个值得高度关注的疾病

        摘要：文章通过对国内外非重型再生障碍性贫血诊断治疗进行评述，为国内非重型再生障碍性贫血将来的诊治共识 的修定提供依据．对于非重型再生障碍性贫血的分类治疗，国内外尚未形成诊疗共识。非重型再生障碍性贫血可 以进一步分为输血依赖型和非输血依赖型，但界定标准尚不统一，国内治疗多以环孢素为主，但输血依赖型多数报
        告疗效差，抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素已显示出优势。建议输血依赖型非重型再生障碍性贫血尽早采用抗胸腺 细胞球蛋白联合环孢素治疗。 关键词：再生障碍性贫血；非重型
        Non-severe aplastic anemia: a disease worthy ofhigh attention. YANG Yan. Department of Herriatology] the First Hospital of Jilin
        University, Changchun l 3002 1, China
        Corresponding author: YANG Yan, E-rnaiL yangyan6333@1 63.corri
Abstract: This article reviewed both domestic and overseas diagnosis and treatment guidelines of non-severe aplastic anemia. Thepurpose of this commentary was to provide evidences for revising the diagnosis and treatment consensus of non-severe aplastic anemiain the future. The categorical treatment consensus of non-severe aplastic anemia had not been uniformed both in China and othercountries. Non-severe aplastic anemia could be divided into two types, transfusion-dependent and transfusion-independent. The main
therapeutic strategy of non-severe aplastic anemia was cyclosporine in China. The curative efFect of cyclosporine alone for transfusion-dependent non-severe AA was far from satisfactory. However, Antithymocyte globulin combined with cyclosporine had shown advantages for transfusion-dependent non-severe AA. Ihus, this commentray suggested that transfusion-dependent non-severe aplastic anemia should be treated with antithymocyte globulin combining cyclosporine as soon as possible.Keywords: aplastic anemia; non-severe
        杨岩，主任医师、教授、硕士生导 师。工作于吉林大学医院血液肿瘤 中心血液科兼任吉林省血友病中心负 责人，吉林省医学会血液学分会及吉林 省医师协会血液学分会常务委员，中国 中西医结合血液学分会委员。承担多项 科研课题，共发表论文50余篇。 
        再生障碍性贫血(aplastic: anemia，AA)是由多种病因、多种发病机制引起的造血干细胞和造血微环
境损伤，致使骨髓造血功能衰竭，表现为骨髓有核细 胞增生低下、全血细胞减少及rf1其导致的贫血、出血
和感染。AA并非罕见病，流行病学研究发现，在欧洲及北美地区，AA的发病率为2/100万，东亚地 区高出欧美地区2-3倍。其发病年龄呈现15-25岁及>60岁2个年龄高峰，且发病率性别差异无统计学意义。曰前研究普遍认为AA发病机制为“免疫介导”，即以辅助性T细胞(Thll异常活化导致自 身反应性T淋巴细胞功能亢进，致使造血干或祖细胞损伤的一种自身免疫性疾病51。
         1 分类
        依据AA严重程度分为3种类型：重型再生障 碍性贫血(severe aplastic anemia，SAA)、极重型再生障碍性贫血(very severe aplastic anemia，VSAA)及非重型再生障碍性贫血(non-seve.re aplasLic anemia， NSAA)。SAA及VSAA诊断标准是的Camitta标准。NASS诊断标准：没有达到SAA及VSAA标准l8。 NSAA依据是否需要输注皿制品分为输血依 赖型NSAA及非输血依赖型NSAA，但输血依赖型 NSAA目前国内外尚无明确定义。虽然在国内外 成人AA治疗共识中提及NSAA分为输血依赖型 NSAA及非输血依赖型NSAA，但未给出详细定义。 我国2010年发表的AA专家共识将输注标准规定 为：血红蛋白(Hb)<60 g/l.，血小板(PLTl<IO×10。／L -对于有血小板消耗危险因素或SAA预防性血小板输注，则PLT<20×109/L…。国内儿童AA治疗共识中指出，参考有关成分输血指征，可能有助于“依赖 输血型 NSAA”的判定，但未给予明确界定』，oJ。国内 l篇关于儿童NSAA文章中，将Hh≤60g／L和（或）PLT≤lO×10/L，需定期输注红细胞或血小板定义为输血依赖型NSAA．在英国AA诊治共识中也将NSAA划分为输血依赖型NSAA及非输血依赖型 NSAA，划分标准依据为是否依赖红细胞及血小板输 注，共识中将PLrF输注标准规定为PLT<lO×109／L(若患者伴有发热，则PIJT<20×109/L1[sl_欧洲血液和骨髓移植学会年会(EBMT) AA协作组研究中对成人NSAA也进行划分，虽然没有明确定义，但由相关研究数据中看出，判断标准为Hb<80 g/L或 PLT<20×109／L。而我国华中AA协作组经讨 论，将输血依赖型NSAA定义为：在符合NSAA诊 断时，满足以下3项中的l项：f11中性粒细胞计数(ANC)<0.5×109/L；(2) PLT<20×lO)/L；(3)网织红 细胞计数(Ret)≤20×109/L。我们回顾总结的资料，Hh≤60 g/L的NSAA患者Rel均≤20×l00／L． 
        2治疗
        治疗SAA的相关临床研究较多，治疗方案已达成共识。对于有人类白细胞抗原(HLA)同胞相合的 供者年轻患者而言，造血干细胞移植(HSCT1为其一线治疗，而对于无相关匹配供者，联合免疫抑制剂为一线治疗，无关供者的HSCT为二线治疗。输血依 赖、严重感染的NSAA成人，由于年龄、经济条件及有些医生认为不严重可以等待，多给予以环孢素A(CsA)为主的治疗，目前国内还没有对NSAA治疗形 成共识。 
        对于NSAA治疗，目前国内外相关临床研究数 据很少，国内缺乏大宗前瞻性临床研究。近期一项 国内70例成人NSAA研究显示，C.sA联合司坦唑 醇治疗总有效率为88.57%，较单用司坦唑醇组高(7 1.43%)，两组不良反应率差异无统计学意义，但是 详看其数据，两组多为非输血依赖型NSAA_一项关于6个月治疗无效及复发的NSAA研究显示， 抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋fATG或ALG)． 联合CsA有效率可达61.5%，显示ATCJ联合C。A对 NSAA治疗有很好的疗效。国内对于儿童lVS=YA相关研究相对多一些。一项对78例非输注依赖型 NSAA患儿单用CsA的有效率为42.3%，5.2%出 现进展。另一项对45例NSAA患儿研究显示． ATG联合CsA治疗II例，单用CsA 34例，两组治 愈率(36.4%和32.4%)及有效率（63.6%和64.7%1差异无统计学意义。回顾分析我们74例成人 NSAA患者临床资料，单用CsA治疗49例输血依 赖型NSAA，4-6个月有效率不到30%，20%进展为 SAA（待发表）。国外EBMT -项关于成人NSAA相关数据显示，单用CsA有效率为46%，ATCJ联合C sA为74%，两组进展率分别为29.5%及14.8%，两组总生存率相似，分别为93%和91%，但ATC联合CsA较单用CsA反应早、无反应率低及疾病进展率低，研究对于输血依赖性NSAA治疗上尽早给予ATC联合CsA，以取得更早及更高的反应J。近期发表的一项单中心回顾性研究显示，NSAA患者 给予ATC联合CsA免疫抑制治疗(IST)，3、6、12个 月治疗有效率分别为58.6%．86.3%、91.5%，明显高于SAA，中断CsA有较高的复发风险。国外儿童 NSAA相关临床研究相对较多。对儿童NSAA仅给予支持治疗，41.7%-67.0%可进展为SAA，有较高的 进展风险。一项对284例患儿给予支持治疗、 CsA及司坦唑醇治疗研究显示，反应率为16.9%， 69.7%维持NSAA状态，约13.4%儿童转化为输血依赖型，其中9.2%进展为SAA[。一项关于ATC.治疗NSAA研究显示，ATCJ组总反应率为83.33%,而对照组总有效率为41 .7%，AT(J组有效率明显高 于对照组，且ATG组进展率较对照组明显减少，研究指出对于NSAA儿童应尽早给予包含ATC在内的IST。由国外研究可见，仅给予支持治疗，约2/3患儿出现疾病进展，疾病进展率较应用药物治疗 明显增高。 
        因此，英国AA诊断与治疗指南明确提出对于 成人NSAA治疗，需要排除先天性骨髓衰竭症，若进 展为SAA.则按照SAA治疗，有依赖红细胞和f或）血小板输注者，给予ATG联合CsA治疗，4个月后 评价疗效，若有反应，继续口服C。A；若无反应，可 考虑骨髓移植（对<50岁或50-60岁身体状态良好）或给予第2个疗程ATG联合C。A，4个月后若仍无反应，则按照SAA治疗原则。对于非输血依赖的 NSAA，可观察并监测全血细胞计数或按患者生活方
式选择治疗，若转化为输血依赖，则按照输血依赖治 疗原则予以治疗l 8。
         尽管国内外对NSAA研究报告较少，各研究结 果不尽相同，尤其是对输血依赖型NSAA，以CsA为 主的治疗多数报告疗效差，疾病进展率高，ATCJ联 合CsA的IST已显示出其优势。现在已经到了需要 高度重视NSAA治疗的时代，国内NSAA患者数量 多，相关组织应该进行扩大范围的前瞻性临床研究，为国内NSAA的治疗共识奠定基础，提供指导。
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