一二代TKI治疗Ph+ ALL的获益与局限性
魏旭东教授首先介绍了Ph+ ALL的发病率、生存率等情况。ALL约占成人白血病的20%,Ph+ ALL占ALL患者的25%。与Ph- ALL相比,Ph+ ALL患者预后较差,5年无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率更低。20世纪90年代之前,Ph+ ALL患者仅能依靠单纯化疗,预后较差,3年OS率<30%;90年代之后,由于异基因
魏旭东教授表示,虽然一二代TKI使Ph+ ALL患者的缓解率升高,但仍有一定的局限性——患者的复发率高。BCR-ABL1激酶区基因突变是一二代TKI治疗后复发的主要原因。魏旭东教授表示,Ph+ ALL患者在TKI治疗前,就存在很高比例的BCR-ABL1激酶区的基因突变。魏旭东教授后对该部分内容。
三代TKI治疗Ph+ ALL的优势
基于上述引起治疗局限的基因突变,三代TKI被研发,其中三代TKI Ponatinib(普纳替尼)获得FDA批准,批准适应症为:不适用一二代TKI的Ph+ ALL患者;T351I突变Ph+ ALL患者。NCCN指南(2021 v4)也了三代TKI作为一线治疗,且是联合hyper-
魏旭东教授首先介绍了三代TKI药物在初诊Ph+ ALL患者中的临床试验进展。2018年MD安德森癌症中心发表了一项三代TKI联合化疗用于初诊Ph+ ALL患者的研究,数据表明患者CR率达到,主要分子学缓解(MMR)率达到97%,MRD阴性率为99%,完全分子学缓解(CMR)率达到83%;3年EFS率和OS率分别为70%和76%。2021年PONALFIL研究也公布了类似的研究结果,与
那么对于老年或不适合强化化疗/移植(unfit)患者,三代TKI疗效如何呢?魏旭东教授表示,从2021年INCB84344-201试验公布的研究结果,我们可以看到三代TKI联合激素用于老年或unfit患者后,24周完全血液学缓解(CHR)率达到86.4%,中位EFS为14.3个月,抑制率为11.4%;中位CMR为11.6个月,24周CMR率40.9%。
魏旭东教授接着介绍了三代TKI在复发/难治Ph+ ALL患者中的临床研究进展。2013年PACE研究公布了其研究结果,二代TKI耐药或不耐受的Ph+ ALL患者使用三代TKI后,6个月主要血液学缓解(MHR)率41%,主要细胞遗传学缓解(McyR)率47%,完全细胞遗传学缓解(CcyR)率38%,12月OS率40%,中位OS为8个月;结果表明单药三代TKI用于复发/难治患者疗效良好。2022年BLOOD杂志上发表了一项回顾性研究,结果表明T315I突变或复发/难治Ph+ ALL患者使用三代TKI后,CR/CRi率达到89.5%,MRD阴性率73.7%,MMR率57.9%,CMR率42.1%;无特殊治疗相关不良事件。2021美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了一项三代TKI联合
国内获批的三代TKI——奥雷
奥雷巴替尼是中国获批的第三代TKI,该药物能够与处于非活化状态和活化状态的BCR-ABL结合,强效抑制野生型和包括T315I耐药突变在内的多种突变类型的BCR-ABL蛋白。奥雷巴替尼IC50浓度较低,且其对T315I突变的抑制强度较高。
魏旭东教授表示,在第63届美国血液学学会上,壁报展示了正在进行中的奥雷巴替尼治疗难治性
总结
魏旭东教授后总结道,随着一二代TKI应用于Ph+ ALL患者,Ph+ ALL治疗步入了TKI时代,但是一二代TKI存在一定局限性。相较于一二代TKI,无论是在初诊,还是在复发/难治Ph+ ALL患者中,三代TKI能够显著提高缓解率和生存率,给患者带来更有希望的治疗选择。