固体分散体在口服固体制剂中的开发与应用

口服给药是优选、简易和为广泛接受的给药方式。然而，药物的溶解性差、溶出度低、吸收屏障、进入血液系统的代谢以及排泄等因素都会成为口服给药的障碍，因此，许多具有潜在临床价值的药物无法进入市场或充分发挥其药效。通过制剂技术，可以改善此类药物的溶解性质，同时提高生物利用度。

由于与结晶形式相比，无定型在水性介质中的超溶解度更高，因此制药行业越来越关注开发水溶性差的药物的无定形固体分散体 (ASD)。本篇文章主要介绍的是开发难溶性药物配方中固体分散体技术的应用以及制备固体分散体时需要考虑的一些实际问题。

固体分散体制剂开发

基于ASD技术的制剂从理论到产品开发主要有三个关键阶段，分别为技术选择、配方筛选以及剂型开发。其中，配方筛选主要考察以下三个因素：（1）溶出特性（2）稳定性（3）生产可行性。

溶出性能

在固体分散体内，药物以分子、无定型或微晶等状态分散在载体基质（通常是聚合物）中，载体基质为药物提供水溶性和热力学稳定性，避免形成较低能态的结晶形式。对于固体分散体制剂，处方的初次筛选通常是测定结晶和无定型形式药物在不同溶出介质中的溶解度，以获取不同载体可实现的大溶解度数据，并以此结果作为评价指标，进行载体的筛选与确认。在选择了载体聚合物和药物用于初次固体分散体制备后，可进行体外溶出试验并进行评估，其应满足制定的技术指标，如：目标溶出率、溶解度和与pH值的关系等。

稳定性

稳定性是推进可行配方以确保可接受的长期保质期（通常为两年）并确定制造和包装要求的关键因素。配方在加速条件下、指定时间内以各种包装配置进行测试。在规定的时间点抽取样品并分析它们的化学和物理状态以确定配方的稳定性。评估ASD制剂以确保ASD没有产生药物结晶或化学降解超过某个阈值。

生产可行性

目前，用于制造无定型固体分散体的普遍的技术是喷雾干燥和热熔挤出，Wyttenbach 和 Kuentz 研究报告中表明，在20种上市的固体分散体产品中，14种（70%）是通过这些工艺生产的。选择这些制造工艺的主要原因是工艺可扩展性、灵活性。

固体分散体制剂开发中的挑战

崩解

崩解是API从片剂中释放的必要条件。固体分散体中的无定型容易发生晶型转变，失去其高溶解度和溶出速率的优势外，用于稳定无定型状态的聚合物以及无定型还可能会形成胶凝聚合物网络，从而阻碍药物的溶解与释放。如无定型利托那韦-聚乙二醇固体分散体的体外溶出实验中发现，当利托那韦含量为20%或30%时，固体分散体在溶液中呈现凝胶化现象，溶出不完全。

通过研究胶凝聚合物形成的影响因素及对片剂崩解的影响，可以在不影响患者依从性、可加工性和稳定性的情况下，制定替代的崩解策略以提高性能，优化片剂的崩解并有效促进 API 释放。

干法造粒

通过喷雾干燥获取的药物由于其粒度小、密度低通常表现出较差的流动性，这会导致压片机中的模具填充性能和重量产生较大的变化。在造粒步骤中还存在结晶的风险，因此，固体分散体通常避免采用湿法制粒，优选干法制粒，特别是碾压式干法制粒。

功能性辅料

当溶出性能低于要求时，应考虑添加功能性辅料。固体分散体制剂的辅料包括表面活性剂、结晶/沉淀抑制剂和渗透促进剂等。表面活性剂的选择将遵循与固体分散体筛选阶段相似的方法。结晶/沉淀抑制剂可能包括来自固体分散体筛选阶段的聚合物（由于ASD的低物理稳定性而被排除在外的载体辅料）。下图提供了一个使用结晶/沉淀抑制剂的例子，用于伊曲康唑-PVPVA ASD片剂，添加HPMC以抑制结晶延长了过饱和状态，并改善了药物在胃肠道中的潜在暴露。

结论

固体分散体中的无定型态是高能态，高能态必向低能态转化，也就是结晶、析晶或转晶。近年来制剂辅料技术可以抑制结晶过程，但在长期稳定性中这一过程依旧存在，因此固体分散体的有效期相比普通片剂要短，同时也增大了产品流通过程成本。固体分散体技术目前正在稳步发展，成为解决溶解度和生物利用度的主要方法。公司配备了先进的研究设备，拥有经验丰富的团队，标准化的筛选流程，可提供从固体分散体载体筛选、制剂处方开发到生产的全套研发服务。