CRISPR编辑T细胞用于癌症治疗的人体试验

研究团队对癌症患者的血液样本和肿瘤活组织的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。对每个参与临床试验的癌症患者要这么做，因为每种癌症的突变可能都不相同，尽管有一些共同的突变，但只是少数。

然后，研究团队使用算法来预测哪些突变可能会引起T细胞反应。正常情况下，T细胞在体内巡查，寻找异常细胞并杀死它们。而癌症患者的T细胞因为各种原因，失去了识别或杀伤肿瘤细胞的能力，导致肿瘤生长。

利用人体免疫系统的力量治疗癌症是一个富有吸引力的目标。T细胞受体（免疫系统参与识别特异性抗原并作出应答的关键部分，TCR）能发现肿瘤细胞，因为肿瘤细胞基因组中的单个突变会改变细胞表面蛋白。分离这类能发现癌细胞的T细胞受体并利用它们生成治疗性T细胞，或为治疗难治性癌症开辟一条新途径。

研究团队开发了基于CRISPR-Cas9的非病毒精确基因组编辑临床级方法，同时敲除两个内源性T细胞受体（TCR）基因——TCRα（TRAC）和TCRβ（TRBC），并在TRAC位点插入癌症特异性的新抗原特异性TCR（neoTCR），该新抗原特异性TCR是从患者自身循环T细胞中分离出来的。从而生成个性化抗癌免疫细胞。这是一个极其复杂的制造过程，在某些情况下，整个过程需要花费了一年多的时间。

在这项1期临床试验中，16名对标准疗法无效的转移性实体瘤患者（乳腺癌、肺癌、结直肠癌）使用基因工程改造的T细胞进行治疗，这些T细胞能表达靶向个体癌症突变的三种不同的新抗原特异性TCR（neoTCR）。

在16名受试者中，该疗法使5人病情稳定，这意味着他们的肿瘤没有继续生长，其他11名患者的病情出现了进展。只有2名患者出现了与T细胞疗法相关的不良反应（可能是由于基因编辑后的T细胞的活性引起的），而所有患者都出现了预期中的、与同步进行的化疗相关的不良反应。

总体来说，这项临床试验中患者的临床获益有限，但研究团队表示，为了确保安全性，试验中给患者输入的是相对小剂量的T细胞，后续试验可以加大输入剂量，从而有望提高治疗效果。此外，研究团队强调他们的方法有一定的局限性，比如表征潜在抗原以及分离、克隆、测试T细胞受体都需要时间，而且患者特异性T细胞受体与相应抗原的亲和力各异。他们指出，一些流程在试验期间得到了优化，今后还有进一步优化的空间。该临床试验中使用的基于CRISPR-Cas9基因编辑的TCR-T细胞疗法，由PACT Pharma公司开发，该公司成立于2016年，目前已累计完成超过2亿美元的融资，致力于为癌症患者开发个性化T细胞疗法。