揭示蛋白赖氨酸乳酸化修饰促进肝癌增值和转移的重要机制

糖酵解增强和乳酸积累是各种类型癌症的共同特征。细胞内乳酸驱动描述的翻译后修饰类型，赖氨酸乳酸化(lysine lactylation，Kla)在核心组蛋白上。然而，乳糖化对肿瘤细胞生物学过程的影响在很大程度上仍然未知。

这项研究展示了前瞻性收集的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)队列的整体乳糖酶谱。

该研究揭示了Kla在HCC细胞代谢中的广泛和关键的调节作用。研究证实蛋白乳酸化，如AK2上的K28所示，可以极大地影响其功能和随后的癌细胞生物学行为。总之，这项研究表明Kla在调节细胞代谢中起着重要作用，并可能有助于HCC的进展。

许多类型的翻译后修饰(posttranslational modifications, PTMs)已被证实能够调节多种生物过程，如肿瘤微环境中的恶性细胞增殖、免疫细胞激活和代谢重编程，这表明靶向PTMs在癌症中的巨大治疗潜力。一个值得注意的例子是新发现的赖氨酸乳酸化(Kla)，它来源于细胞乳酸盐。Kla已被证实通过p300依赖的方式发生在核心组蛋白上，并被证明在细菌攻击的巨噬细胞中表观遗传学上开启M2样基因表达以维持免疫稳态。值得注意的是，细胞乳酸盐浓度与Kla5水平呈正相关。考虑到癌细胞中糖酵解和细胞内乳酸积累的增强，Kla无疑在肝癌等癌症中起着重要作用。HCC是全球癌症相关死亡的第四大原因，其中东亚地区的主要病因是慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染。到目前为止，HCC患者的长期生存仍远未达到佳状态。蛋白质基因组学的应用极大地促进了对HCC发病机制和进展的认识，以及大量有前景的治疗靶点的识别。PTM预计将包含更多有待挖掘的信息。为了探索Kla在HCC中的生物学重要性，尤其是非组蛋白上的Kla，研究人员从52例hbv相关HCC患者(Fudan-Kla队列)中获得了手术切除的肿瘤和相邻肝脏样本。使用可靠的无标签量化方法进行了全局乳糖酶组和蛋白质组分析，以及基因组和转录组分析。

研究人员在肿瘤和相邻肝脏的整合乳糖酶组和蛋白质组分析鉴定出9275个Kla位点，其中9256个位点位于非组蛋白蛋白上，这表明Kla是一种普遍存在的组蛋白蛋白和转录调控之外的修饰。值得注意的是，Kla优先影响代谢途径中涉及的酶，包括三羧酸循环，以及碳水化合物、氨基酸、脂肪酸和核苷酸代谢。进一步证实K28位点的乳糖化抑制腺苷酸激酶2的功能，促进肝癌细胞的增殖和转移。

综上所述，这项研究表明Kla在调节细胞代谢中起着重要作用，并可能有助于HCC的进展。考虑到肿瘤微环境中普遍存在的代谢功能障碍和Warburg效应导致的高乳酸水平，有理由相信Kla是连接乳酸、肿瘤代谢和患者预后的重要枢纽。