CAR-T细胞疗法进展

随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

1、CAR-T细胞疗法与癌症疫苗联合应用

新研究显示，CAR-T疗法与癌症疫苗的联合使用，不仅能够提升CAR-T细胞的活性，还能够激活患者自身的免疫系统，实现“抗原扩散效应”，即通过激活患者体内的T细胞，使其能够识别并攻击那些原本不表达靶抗原的癌细胞。

在实验室研究中，研究人员已经在胶质瘤和黑色素瘤小鼠模型上验证了这种联合疗法的有效性。即使在肿瘤细胞中只有一半表达靶抗原的情况下，联合疗法仍然能够有效控制肿瘤的生长。这一结果在EGFR突变型胶质瘤小鼠模型中尤为明显，其中大多数小鼠在接受联合疗法后实现了长期的完全缓解。

此外，研究还发现，癌症疫苗除了直接通过其设计激活T细胞对特定肿瘤抗原的识别和攻击，还能通过促进CAR-T细胞的活性，增强CAR-T细胞对肿瘤的识别和消灭能力。这种机制的存在，使得癌症疫苗和CAR-T细胞的联合使用，能够在更广泛的范围内激发免疫系统对肿瘤的攻击，包括那些可能由于抗原变异或丢失而逃避CAR-T细胞单独作用的癌细胞。

这一发现为CAR-T疗法的应用提供了新的视角，为克服CAR-T疗法中常见的抗原丢失耐药性问题提供了可能。

2、预测CAR-T细胞疗效

为了提高治疗的针对性和效率，寻找能够有效预测CAR-T细胞疗法疗效的标志物变得尤为重要。预测标志物的研究主要集中在两个方面：患者特征和CAR-T细胞产品特征。

患者特征不仅包括患者的基础健康状况，还涵盖疾病相关的多个方面：

疾病负荷：疾病负荷的评估通常包括肿瘤的大小、分布以及肿瘤细胞在血液或骨髓中的比例。例如，淋巴瘤患者的肿瘤体积较大或已经扩散到多个部位，可能会影响CAR-T细胞的渗透和作用效率。而对于那些骨髓中肿瘤细胞比例较低的患者，CAR-T细胞疗法可能会取得更好的疗效。

肿瘤特异性表征：肿瘤的生物学特性，如肿瘤细胞表面的抗原表达情况，也是预测CAR-T细胞疗法疗效的重要因素。例如，如果肿瘤细胞表面表达的特定抗原水平较高，CAR-T细胞更容易识别并攻击这些细胞。此外，肿瘤的遗传和分子特征，如是否存在某些特定的基因突变，也可能影响CAR-T细胞疗法的效果。

炎症及整体临床状况：炎症标志物——如乳酸脱氢酶(LDH)和C反应蛋白(CRP)——水平升高可能指示着患者对CAR-T细胞疗法的反应较差。同时，患者的整体营养状况、器官功能以及其他伴随疾病也会影响治疗效果和耐受性。

CAR-T细胞产品的特征则反映了CAR-T细胞的生物学活性和潜在的治疗效果：

CD4/8比值：CD4+和CD8+ T细胞是免疫系统中的两种主要T细胞类型，它们在免疫应答中发挥不同的作用。CD4+ T细胞主要负责辅助免疫反应，而CD8+ T细胞则是主要的细胞杀伤者。在CAR-T细胞疗法中，CD8+ T细胞通常被认为是更有效的肿瘤杀伤细胞。因此，产品中CD8+ T细胞的比例较高可能预示着更好的治疗效果。然而，CD4+ T细胞也有其重要性，它们可以提供必要的信号以维持CD8+ T细胞的活性和持久性。因此，CD4/8比值的平衡对于CAR-T细胞的长期效果和减少副作用至关重要。

早期记忆T细胞：早期记忆T细胞是一类具有自我更新能力和长期存活潜力的T细胞。它们能够在初次遇到抗原后迅速扩增并分化成效应T细胞，同时保留记忆细胞的特性。在CAR-T细胞疗法中，含有较高比例的早期记忆T细胞被认为是预测长期疗效的一个积极指标。

T细胞耗竭状态：长期或持续的抗原刺激可能导致T细胞进入耗竭状态，这是一类功能减退的T细胞，它们表现出细胞因子产生减少、增殖和杀伤能力下降的特点。耗竭T细胞的特征包括高表达抑制性受体，如PD-1、TIM-3和LAG-3。在CAR-T细胞产品中，耗竭T细胞的比例较高可能预示着较差的治疗效果。

T细胞功能：T细胞功能的评估通常包括它们分泌细胞因子的能力、对肿瘤细胞的杀伤能力以及扩增潜力。在CAR-T细胞疗法中，具有高功能的T细胞更有可能在体内扩增并持续存在，从而提供持久的治疗效果。

在治疗过程中，输注后的生物标志物同样关键。B细胞再生障碍、全身炎症反应、微小残留白血病(MRD)状态以及抗原丢失等都是评估治疗效果的重要指标。特别是MRD状态，已经成为预测CAR-T细胞治疗长期疗效的一个关键生物标志物。

3、针对T细胞癌的ADC药物

临床前研究指出，针对T细胞受体β-链恒定区1（TRBC1）的治疗策略能够有效地消除癌变的T细胞，同时保留正常的T细胞，维持免疫功能。这使得TRBC1成为治疗T细胞癌的一个关键靶点。

然而，在针对TRBC1的CAR-T细胞疗法的人体临床试验中，研究人员发现其治疗效果并不理想，存在CAR-T细胞数量无法解释的减少现象。近期，《Nature》杂志上发表的一篇论文中，研究人员揭示了这一问题的原因：CAR-T细胞被患者体内正常的T细胞所消灭，因此降低了治疗效果。

为了解决这一问题，研究人员开发了一款新型的靶向TRBC1的抗体药物偶联物（ADC），利用ADC内化并释放细胞毒药物的方式来杀死靶细胞。在正常T细胞存在的情况下，这种药物能够有效杀死三种TRBC1癌细胞系，而不损害其他健康细胞。

进一步的体内实验在TRBC1 T细胞癌模型中进行，结果显示，与传统的抗TRBC1-MMAE-ADC相比，抗TRBC1–SG3249-ADC在治疗后能够使肿瘤完全消失，且未观察到复发，延长了小鼠的生存期，甚至实现了治。此外，治疗过程中未观察到体重减轻或其他明显的毒性反应。

4、复发性滤泡性淋巴瘤患者成功治疗案例

近期，德国科隆大学血液学专家Kai Hübel发表了一篇案例报告，介绍了一位滤泡性淋巴瘤患者的治疗经历。这位50多岁的患者在经历了三次复发后，在接受CAR-T细胞治疗后的6个月内持续处于缓解状态，有望恢复正常生活。

该患者在2010年被诊断出患有滤泡性淋巴瘤，并接受了标准的一线治疗方案，包括8个周期的R-CHOP化疗和随后的放疗以及R维持治疗。然而，患者在维持治疗期间不幸复发。随后，患者尝试了R单药治疗和苯达莫司汀联合奥妥珠单抗的组合治疗，但均未能阻止疾病的进展。

面对反复复发的困境，治疗团队在综合考虑了患者的高危风险因素后，决定尝试使用CAR-T细胞疗法（Tisa-cel）。这一决策基于ELARA试验的结果，该试验是一项针对复发性滤泡性淋巴瘤患者的II期研究，纳入了具有高风险特征的患者。在该试验中，总人群的12个月无进展生存率达到了67%，而达到完全缓解的患者的12个月无进展生存率更是高达85.5%。

在接受了CAR-T细胞治疗后，患者的病情得到了改善。治疗3个月后，患者的PET-CT检查结果显示淋巴结肿大的情况已经消失，呈现阴性。为重要的是，患者有望在治疗后重返工作岗位，重拾正常生活。