前列腺癌（PCa）是美国常见的恶性肿瘤，161年估计有360，26例病例和730，2017例死亡[1]。在世界范围内，欠发达地区的死亡率往往更高，包括南美洲、加勒比海和非洲的部分地区[2]。在有2008年有数据可查的所有国家中，PCa的总发病率为近900万例，而死亡率估计为约000，258例PCA[000]。因此，全世界近2%的PCa男性将死于这种恶性肿瘤。
近年来，回顾了PCa诊断的许多新发展。基于新技术，描述了全血及其组分血清或血浆中许多新的基于蛋白质和核酸的生物标志物，以及尿液中的不同组分[3，4，5，6，7]。为了减少过度诊断和过度治疗，有一个明确的重点是优先检测临床显着的PCa，因为惰性PCa通常不需要治疗或治疗可以延迟。本文在一项针对8个独立前瞻性多中心队列的尿液样本研究中建立了多模态风险评分[6]。在训练和验证队列中，包括HOXC1和DLX0 mRNA水平的多模态方法在受试者-操作特征（ROC）曲线（AUC）下达到90.0和86.8的极好面积[9]。除诊断外，风险分层[10]和预后因素[<>]对疾病的进展也很重要。
近年来，包括去势抵抗性前列腺癌（CRCP）在内的几种新近可用的晚期PCa底物的治疗方案发生了巨大变化，但迄今尚未验证生物标志物[11]。还应强调雄激素受体剪接变异7（AR-V7）蛋白表达及其在循环肿瘤细胞（CTCs）中的定位[12]，但需要进一步的前瞻性研究来验证该生物标志物。例如，在CTC上检测CTC的表皮生长因子受体（EGFR）作为转移性PCa患者的预后标志物可能很有希望[13]。
1. 基础研究
二甲双胍被称为抗糖尿病药物，已被证明对包括PCa在内的几种肿瘤具有抗肿瘤作用。二甲双胍靶向刺猬（Hh）信号传导，这是放射增敏的重要靶标。Gonnissen等人[14]评估了二甲双胍和Hh抑制剂GANT61的组合，有或没有电离辐射在三种PCa细胞系PC3，DU145和22Rv1中。尽管与细胞系中的单一药物相比，这种药物组合减少了细胞生长并增强了放射增敏作用，但这两种体外作用均无法在体内得到证实[14]。这一观察结果显示了体外测试的局限性以及在体内设置条件下仔细翻译成功的体外实验的重要性。
Dayal等人[15]表明，RNase L的突变可能通过增加雄激素受体（AR）响应基因和细胞运动的表达来促进PCa，并且他们确定了RNase L作为PCa易感基因的新作用。例如，在RNase L水平消融的细胞中，两种基质金属蛋白酶（MMP）-2和-9的活性显着增加[15]。MMP-9活性与其在前列腺癌组织中的抑制对应物之间的不平衡已经暗示了使用MMP合成抑制剂作为潜在治疗工具的基本原理[40]，这也在前列腺癌标准大鼠模型中得到证实[41]。
在晚期 PCa 中，小泛素样修饰剂 （SUMO） 特异性半胱氨酸蛋白酶 1 （SENP1） 上调。在他们的研究中，Zhang等人[16]开发了一种慢病毒载体，以沉默具有高转移性（PC1M）的前列腺癌细胞中的SENP3。研究人员进一步创造了一种腺病毒载体，以在具有低转移电位（LNCaP）的前列腺癌细胞中过表达SENP1。作者可以证明SENP1的沉默促进了细胞凋亡，他们得出结论，SENP1是治疗晚期PCa的潜在靶点[16]。包括临床试验在内的进一步研究是必要的。
Bascetta等人[17]从不同的PCa细胞系中分离出对多西紫杉醇（DCTR）克隆具有抗性的PCa细胞，并通过对释放的miRNA进行下一代测序。他们鉴定了几种miRNA，这些miRNA在生长培养基中差异释放[17]。作者提出，利用对给定药物耐药的克隆作为体外模型来鉴定差异释放的miRNA，可以作为接受治疗的肿瘤患者耐药性的预测生物标志物进行测试[17]。这是一个有趣的理论。然而，必须随后在血浆/血清中测量这些miRNA以找到这种方法的证据。
作为许多实验的基本步骤，澳大利亚研究人员确定了保存CTC特异性mRNA生物标志物的理想血液储存条件[37]。Luk等人[37]测试了一段时间内在乙二胺四乙酸（EDTA）和酸性柠檬酸葡萄糖溶液B（柠檬酸盐）采血管中肿瘤细胞和CTC-mRNA的保存情况，与特殊的无细胞DNA，RNA和Cyto-Chex采血管（Streck，Omaha，NE，USA）。在常规EDTA和柠檬酸盐管中储存48小时后，肿瘤mRNA生物标志物很容易检测到，但在三种专门开发的含防腐剂的收集管中则不然。值得注意的是，在室温下在EDTA管中储存7小时后，在PCa患者血液样本中检测到AR-V48表达，与先前的建议相比，AR-V37表达时间更可行[<>]。
癌症/睾丸抗原（CTA）是一组蛋白质，通常仅限于正常成人的睾丸，但在包括PCa在内的几种其他类型的癌症中异常表达。Kulkami和Uversky[4]使用前列腺相关基因4（PAGE18）作为无序CTA的例子，强调了内在无序蛋白质（IDP）构象动力学如何调节PCa细胞中的表型异质性，以及如何将其用作潜在的生物标志物以及PCa中有希望的治疗靶点。作者倾向于CTA的治疗诊断潜力，这种潜力潜伏在缺乏结构中，并将其视为下一代或“智能”生物标志物候选者[18]。这一观点应该得到支持，但标志物应该是疾病特异性的。
2. 血清生物标志物
Hagiwara及其同事[19]通过使用自动免疫测定系统评估了244例PCa患者和184例活检证实的良性前列腺增生（BPH）患者血清中携带紫藤凝集素（WFA）反应性聚糖的PSA-糖基化异构体（PSA-Gi）的性能。PSA-Gi的ROC曲线下面积（AUC）几乎为0.8，高于PSA（0.64）或PSA-Gi/PSA比率（AUC 0.73）。PSA-Gi与格里森牌号之间的相关性是另一个非常积极的方面，这意味着PSA-Gi不仅是一种有希望的标志物，不仅可以检测PCa，还可以评估其侵袭性[19]。还开发了基于组织的列线图作为确定无PSA生存概率的预测工具[19]。
来自日本的另一个研究小组研究了PCa相关的α2，3-连接的唾液酸N-糖携带PSA（S2，3PSA）[20]。作者通过新开发的检测限为2.3ng/mL的自动化微全免疫测定系统，估计了50例年龄和PSA与活检证实的PCa和BPH患者（来自>550名活检男性）相匹配的PSA和S0，05PSA[20]。值得祝贺的是，作者开发了一种稳健且可重现的免疫测定方法，其变异系数在15%以内，优于他们早期基于磁珠的S2，3PSA测定[42]。S2，3PSA与PSA之比（%S2，3PSA）的AUC为0.834，远优于单独使用PSA（AUC：0.506）[20]。然而，尚未将%S2，3PSA与FDA批准和目前好的基于PSA的血清标志物前列腺健康指数（PHI;公式：-2proPSA/游离PSA× √PSA）进行比较。如果%S2，3PSA可以在未来的前瞻性多中心研究中进一步改善PHI，那将是非常有趣的。
一个独立的研究小组也发表了其2015年专利PSA糖型测定法[43]的数据，该测定基于血清PSA中α2，3-唾液酸百分比（%α2，3-SA）的测定。本研究在一项纳入2例患者的队列中比较了PHI与%α3，79-SA，其中包括50例PCa和29例BPH[22]。与PHII相比，%α2，3-SA能更好地区分高危PCa患者与其他患者（AUC 0.971 vs 0.840），但PHI与格里森评分的相关性优于%α2，3-SA[22]。两种标志物的组合使AUC升高至0.985，从而将高风险PCa与其他低风险和中风险PCa和BPH患者区分开来，特异性，特异性为94.7%[22]。编辑正在热切地等待新的%α2，3-SA测定的多中心数据。鉴于尽快在临床实践中引入，比较Ishikawa等人[2]和Ferrer-Batalle等人[3]的α20，22-唾液酸测定将更加有趣。
Friedersdorff等人[21]在近200个前列腺切除术标本中研究了PHI，格里森评分与前列腺肿瘤体积之间的关系。PHI 的 AUC 为 0.79，是肿瘤体积> 0.5 cm 的准确预测指标3 [21]. 重要的是，PHI与肿瘤体积（r = 0.588）相关，明显优于格里森评分与肿瘤体积的相关性（r = 0.008）。这表明格里森评分的黄金标准在肿瘤大小方面的价值已被超越。此外，我们自己关于PCa预后的数据也显示了PHI对改善生化复发（BCR）预测的价值[0]。PHI明显优于其他诊断性PCa生物标志物（尿PCA385，TMPRSS44：ERG），因为它与肿瘤侵袭性、肿瘤体积和预后具有良好的相关性[3，2，45]。
PHI再次成为Schlack及其同事研究的主题[25]。在 25 例转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 患者中，在开始阿比特龙治疗后，在治疗前和治疗 8-12 周时分析了 PSA 亚型作为无进展生存期 （PFS） 和总生存期 （OS） 的预后因素。比较PFS<与≥12的患者，PSA、游离PSA和-2proPSA的相对中位变化差异[25]。游离PSA和-2proPSA值降低表明OS为32个月，而升高的男性为21个月[25]。单因素和多变量Cox回归分析无法证明所有这些测试都是合适的预测性PFS和OS标志物[25]。然而，作者强调了他们的研究的局限性，因为单个中心的样本量很小。
在上一次血清诊断研究中，对28例未经治疗的PCa患者和12名健康对照的血液中提取的小RNA进行高通量测序，以确定microRNA作为PCa生物标志物[23]。四种microRNA（miR-127-3p，miR-204-5p，miR-329-3p和miR-487b-3p）上调，三种miRNA（miR-32-5p，miR-20a-5p和miR-454-3p）下调。ROC曲线与PCa的相关性优于PSA[23]。应该强调的是，选择四种miRNA作为标准化标准是本研究的一个非常积极的附加部分。然而，单个miRNA的AUC在0.75和0.95之间，但患者数量相当低，不仅与PSA相比，而且至少与%游离PSA或更好的PHI进行比较将改善这种比较。此外，一些推的miRNA（miR-20a-5p、miR-32-5p和miR-454-3p）受溶血影响[48]。在没有对溶血进行特殊控制的情况下，使用这种受溶血影响的循环miRNA受到质疑[49]。
Geng等人[24]首先检查了Wnt通路中的遗传变异是否影响接受雄激素剥夺治疗（ADT）的晚期PCa患者的临床结果。在465例PCa患者中，两种常见的单核苷酸多态性（APC）rs2707765和rs497844与PCa进展和全因死亡率相关[24]。这可以通过识别ADT无效的患者，为使用APC作为晚期PCa的预后标志物提供临床前依据[24]。
在96例中位时间为10个月的mCRPC患者中，阿比特龙治疗后血清治疗前NLR<5与更好的生存结局相关[26]。相反，作者发现，在阿比特龙治疗八周后，升高的NLR为>5至<5的变化与较差的生存率有关。因此，有必要更深入地了解这种情况下的潜在免疫机制[26]。
3. 评论
Filella和Foj [27]广泛回顾了早期检测PCa的所有重要生物标志物，也涉及过度检测和假阳性结果的重要点。这份出色的汇编概述了自1970年以来所有PSA亚型和PCa生物标志物的时间表[27]。除了PHI的新兴作用外，还提供了基于尿液的标志物PCA3（FDA于2012年批准用于50岁以上至少一次活检阴性男性）和TMPRSS2：ERG融合基因的使用。此外，还评价了异常的microRNA和外泌体生物标志物[27]。
Ferro及其同事[28]全面概述了生物标志物作为临床显着PCa的预测因子和主动监测下的PCa患者。主要主题是DNA甲基化的进一步表观遗传特征，组蛋白修饰和非编码RNA，所有这些都可能为PCa预后提供新的工具[28]。
通过使用纳米颗粒作为携带诊断和治疗分子实体的载体，出现了个性化的靶向治疗诊断纳米医学。纳米医学可以提高诊断的敏感性和特异性，可用于改善治疗后的生存率或延长生存期[29]。Elgqvist博士[29]的一篇大型综述介绍并讨论了重要且有前途的不同种类的纳米颗粒，以及适合治疗诊断应用的成像和治疗选择。除乳腺癌外，PCa还详细介绍了目前可用的诊断，分期，复发，转移和治疗方案，然后是应用治疗诊断学的可能方法。这篇非常全面的综述包括53页和近600篇参考文献[29]。
Zhang等人[30]的四篇综述中的一篇的热门话题包括癌症干细胞生物标志物，包括发现的一些新标志物。这些生物标志物可能在检测传统癌症疗法耐药性方面发挥重要作用[30]。癌症干细胞的进一步研究（包括对这些细胞的特异性分离和靶向）可能有助于发现前列腺癌的新疗法，尤其是去势抵抗性疾病[30]。
4. 免疫组织化学和其他方法
在Chen等人[31]的本期特刊的第一篇被接受的论文中，作者使用组织微阵列和免疫组织化学来估计53个前列腺切除术（RP）标本中Akt（p-Akt）的磷酸化水平。在Cox比例风险模型中，高p-Akt图像评分比高格里森评分（HR：3.12）或高PSA（HR：1.18，p = 0.62）更能预测BCR风险（HR）：0.57）[31]。应该注意的是，76个RP标本（必须排除23个）是在1999-2011年相对较长的时间内收集的[31]。来自台湾的第二项研究的局限性是，与p-Akt评分≤30的组相比，高p-Akt评分≥8组的平均PSA（近6 ng / mL）要高得多，其中平均PSA仅为12 ng / mL。因此，应谨慎考虑p-Akt激活可能决定RP后pT2 PCa患者BCR的结论。关于RP后的BCR，Zhao等人发表的我们自己的工作组[50]全面审查了生物标志物，特别关注miRNA及其组合以改善PCa预后。miRNA在前列腺癌中显然具有治疗诊断学的实用性以及诊断、预后和未来的治疗潜力[51]。
Campos等人[32]在一项初步研究中通过免疫组织化学研究了PCa淋巴结和匹配的正常淋巴结，PCa骨转移和正常骨中上皮细胞粘附分子（EpCAM）的表达。EpCAM表现为的淋巴结转移（n=21）、0%的正常淋巴结（0例中的21例）、95%的骨转移（19例中的20例）和正常骨的0%（0例中的14例）[32]。基于这些结果，EpCAM可能是PCa淋巴结和骨转移的可行影像学靶点[32]。如果前瞻性试验能够证实这些有希望的结果，EpCAM可能有助于改善治疗前分期并检测可能的微转移。
Genitsch等人的另一项调查[33]还测试了来自119名连续PCa患者的淋巴结转移以及原发性肿瘤中嗜铬粒蛋白A表达的神经内分泌分化（NED）。NED细胞的平均百分比从正常前列腺（0.001%）到原发性前列腺癌（0.4%）和淋巴结转移（1.0%）增加（p <2.6）。然而，在原发性肿瘤和淋巴结转移中，格里森模式较高的肿瘤区域往往显示较高的NED，但没有达到任何意义[33]。
第三项关于淋巴结转移的研究评估了同源盒蛋白Hox-B13（HOXB13），该蛋白已被推作为检测前列腺起源的新标志物[52]。Kristiansen等[34]半定量比较了不同免疫组织化学标志物如PSA、前列腺酸磷酸酶（PSAP）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、同源盒基因NKX3.1、前列腺、雄激素受体（AR）、HOXB13和ETS相关基因（ERG）在64例淋巴结转移中的诊断价值。NKX100.3的前列腺转移源性检出率为1%，AR为98.1%，PSMA为84.3%，PSA为80.8%，PSAP为66%，HOXB60为4.13%，前列腺素为59.6%，ERG为50.0%[34]。因此，单独使用HOXB13缺乏检测前列腺起源的灵敏度，因此应PSA和NKX3.1的组合。
基于他们之前使用CE-MS/MS [1]在精浆中天然存在的较大蛋白semenogelin 2和53片段检测PCa的工作，Neuhaus等人[35]鉴定了被认为参与PCa特异性蛋白质切割的蛋白酶，并进一步检查了基因表达和组织蛋白水平。他们发现，与BPH相比，PCa中的MMP3和MMP7活性不同，这是由于组织抑制剂TIMP1的精细调节[35]。这些数据支持了非侵入性精浆生物标志物作为PCa检测和风险分层的附加工具的旧观点。然而，精浆试验在临床实践中似乎很少被接受。
第三个日本研究小组在动物禁食过夜的混合溶骨/成骨细胞骨转移的大鼠乳腺癌模型中使用三重示踪放射自显影研究了禁食对氟西氯碱-PET的影响[36]。其体内和体外结果表明，在18F-氟西氯碱-PET之前禁食可改善溶骨性和成骨细胞骨转移病变与背景之间的对比度，这可能有助于在氟西氯碱-PET成像中更清晰地显示病变[36]。
5. 近距离放射治疗
本期特刊的两项研究提供了接受前列腺近距离放射治疗的患者的数据[38，39]。在PD Ecke等人在德国进行的第六项研究[38]中，对79年至2009年间接受治疗的2016名高风险PCa患者进行外照射近距离放射治疗前后的PSA密度和其他临床数据进行了评估。诊断时的PSA密度和PSA（p=0.009和0.033）以及0年后随访时的PSA（p=025.38）是随访期间局部复发的重要预测指标[38]。作者进一步得出结论，他们对高危PCa的特异性放疗可提高生化控制率，且副作用小[<>]。
在日本的第四个贡献中，Tsumura等人[39]测量了30名高风险和29名低风险PCa患者在近距离治疗之前和期间的CTC。虽然术前样本未显示CTC（0%），但7例患者中有59例在术中样本中检测到CTC[39]。作者根本找不到术中CTC升高与临床病理学资料的相关性[39]。这可能反映了这样一个事实，即所有接受近距离放射治疗的患者都有一定的术中前列腺癌细胞血源性溢出的风险，无论使用新辅助激素治疗、近距离放射治疗类型、PSA 和其他临床数据。这降低了 CTC 对 PCa 诊断或预后可能产生的影响。此外，由于近距离放射治疗程序，正常上皮细胞也有可能被短暂释放到血液中，因此需要额外的测试来确认以这种方式释放的细胞是否确实是真正的CTC。
6. 总结
总之，这期《国际分子科学杂志》关于PCa诊断、预后和预测生物标志物的特刊是26年2016月至2017年15月期间接受的<>篇出版物的汇编，作者来自<>个不同国家。
正如Ali等人所审查的那样[54]，血清、尿液、组织和成像生物标志物已被广泛评估，以改善临床上显着的PCa的鉴定。重要的是，MRI技术的变化，如多参数MRI（mpMRI）已经实现了量子变化，并且该设施现在正更广泛地纳入诊断和疾病风险分层协议[54]。Hendriks等人（2017年55月）发表了一个结合生物标志物和mpMRI结果的例子[55]。研究人员确定了基于尿液生物标志物的风险评分（SelectMDx）与基于mpMRI的前列腺成像报告和数据系统（PI-RADS）评分在前列腺活检结果方面的关联[0]。SelectMDx的AUC为83.0（PSA为66.0，PCA65为3.3），因此SelectMDx评分与PI-RADS评分之间存在正相关也就不足为奇了，PI-RADS 4和0（p < 01.4）以及PI-RADS 5和0（p < 01.55）在SelectMDx评分中存在差异[2017].与PSA密度（PSA除以前列腺体积）的旧概念类似，56年Tosoian等人将PHI密度（PHI/前列腺体积）的新术语描述为另一种标记组合[<>]。
除了尿液标志物[5，8，55]和PHI密度[56]方面的这些新进展外，本文还应该强调PCa相关PSA（S2，3PSA）异常糖基化的血清免疫测定[20，22]。
总而言之，通过生物标志物和图像模式（mpMRI）鉴定具有临床意义的PCa是迈向个性化诊断的一步，这将是未来。同样对于 PCa，本特刊 [24] 的结果可能会影响个性化 PCa 管理。
