EHA军之鉴｜马军教授：见微知著，FLT3突变AML的治疗前沿

急性髓系白血病（AML）是一种常见的造血系统恶性肿瘤。约30%AML患者会发生FLT3基因突变，ITD和TKD突变均是FLT3常见的突变类型。携带FLT3突变的AML患者具有高白细胞的表现且预后不良。在2023年6月8日-11于德国法兰克福召开的第28届欧洲血液学年会（EHA）上，汇集了血液领域新的前沿进展与知名大咖专家。

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中的疗效和安全性

纳入标准：新诊断FLT3突变AML；年龄≥18岁；东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≤3；总胆红素 ≤ 2.5 x ULN，ALT/AST ≤ 3 x ULN，肌酐清除率≥ 30mL / min，QTcF ≤ 450 msec。诱导治疗阶段，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m²静脉或皮下注射（IV/SC），在第1-28天接受维奈克拉和吉瑞替尼。

研究结果

27例（90%）达到完全缓解（CR），2例（6%）达到CR伴血液学不完全恢复（CRi），1例（4%）达到形态学无白血病状态（MLFS，表2）。流式细胞术（灵敏度 10^-4）分析结果表明，26例（87%）患者为微小残留病（MRD）阴性；PCR（灵敏度 10^-2）分析结果表明，27例（90%）患者为MRD阴性。

中位随访时间为17（范围 1-30+）个月，预估的1年无复发生存（RFS）率为77%、1年OS率为84%，预估2年OS率为71%。里程碑分析结果表明，无论是否接受HSCT，新诊断FLT3突变AML患者的预后结局相似，接受与未接受HSCT组的1年OS率分别为82%和92%；FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变患者的1年OS率分别为77%和99%。

研究结论

阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合方案在新诊断FLT3突变AML患者中具有较高的改良的复合完全缓解（mCRc）率。CR可达90%，流式MRD阴性率为87%。

吉瑞替尼维持治疗在Allo-HSCT后伴FLT3突变AML患者中的疗效和安全性

纳入标准：年龄>18岁；接受过异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗；伴FLT3突变AML；移植后序贯吉瑞替尼维持治疗。

研究结果

该研究共纳入了11例患者，其中6例男性；中位年龄为64（46-74）岁，中位ECOG PS为1（范围 0-2）；8例为FLT3-ITD突变，2例为FLT3-TKD，1例同时伴有FLT-ITD和FLT3-TKD。10例患者既往接受过FLT3抑制剂，其中2例接受了米哚妥林，5例吉瑞替尼，3例米哚妥林和吉瑞替尼。

Allo-HSCT后开始序贯吉瑞替尼的中位间隔时间为68（28-391）天，中位剂量为80mg/d（范围 40-120mg/d），吉瑞替尼维持治疗的中位持续时间为411（19-658）天。2例患者接受了供者淋巴细胞输注（DLI）。3例患者因复发、1例患者因移植物抗宿主病（GVHD）而停止治疗。

在吉瑞替尼维持治疗前8/11例患者MRD阳性，而3/11例为MRD阴性。5/8例患者在吉瑞替尼维持治疗期间，MRD阳性转为阴性。3例患者复发（均为MRD阳性且伴NRAS突变）。2/3例复发患者发生克隆演变。2/11例患者报告了3级ALT/AST升高。12个月和24个月OS率分别为89%和76%。

研究结论

研究结果表明，尽管既往接受过米哚妥林、吉瑞替尼和维奈克拉治疗，一部分伴FLT3突变AML患者在AlloHSCT后序贯吉瑞替尼维持治疗仍能达到长期完全缓解；一些患者在维持治疗期间MRD阳性可以转为阴性。吉瑞替尼维持治疗后复发的患者出现了RAS通路的基因突变和临床相关的克隆演化，例如FLT3突变的缺失和BCR-ABL1融合基因的获得。吉瑞替尼的毒性是可管理的。

FLT3-ITD特异性MRD清除与OS改善相关：QUANTUM-First试验结果

一项随机、双盲、安慰剂对照的III期QUANTUM-First研究评估了FLT3抑制剂Quizartinib（奎扎替尼）联合标准化疗在新诊断的FLT3-ITD AML患者的应用。在1/2个周期诱导治疗达到缓解后，从患者骨髓抽吸物或外周血中分离基因组DNA。通过为该研究开发的FLT3-ITD特异性PCR-NGS检测技术，分析DNA结果。诱导治疗后检测到的ITD突变与入组时ITD突变进行交叉验证。通过生物信息学程序，鉴别ITD突变并计算变异等位基因频率（VAF），灵敏度为10^-5。

研究结果

在QUANTUM-First试验中，539例FLT3-ITD突变AML患者被随机分配至奎扎替尼组（n=268）和安慰剂组（n=271）。在539例患者中，368例（68.3%）在1/2个诱导疗程后达到复合完全缓解（CRc，CRc=CR+CRi），其中321例（87.2%，奎扎替尼组=162例，安慰剂组=159例）患者在诱导治疗的缓解期以及进一步治疗前，接受了MRD评估。

研究结论

研究结果表明，在QUANTUM-First试验中，诱导后较低的MRD水平与较长的OS相关，与治疗组无关。该大型、随机、前瞻性试验证明FLT3-ITD特异性MRD检测具有预后价值，证明了特异性检测在FLT3-ITD突变AML患者管理中的潜在用途。在“3+7”方案中加入奎扎替尼与诱导结束时MRD水平降低有关。奎扎替尼在该试验中获得的长期生存获益可能部分源自于FLT3-ITD+白血病负担的早期深度降低。在QUANTUM-First试验中，奎扎替尼带来的长期生存获益可能部分来自于FLT3 ITD白血病负担的早期大幅度降低。