经治EGFR突变非小细胞肺癌患者新型系统疗法

EGFR-TKI是携带EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗选择。然而，治疗一段时间后，耐药性不可避免地发生。铂类化疗是接受EGFR-TKI治疗期间出现疾病进展患者的标准治疗方法，但其疗效有限。经大量治疗的EGFR突变NSCLC患者的管理亟需新的治疗方案。近日，广东省肺癌研究所的吴一龙教授团队在Ther Adv Med Oncol期刊上发表了一篇关于经TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者的新型系统疗法的综述。

EGFR依赖性耐药机制患者的治疗策略

虽然第三代EGFR-TKI（包括奥希替尼、拉泽替尼、阿美替尼和伏美替尼）在有或无T790M突变（常见于接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者）的激活性EGFR突变患者中显示出了较好的疗效，但这些患者在疾病进展后可选择的治疗方案很少。常见的获得性靶内EGFR-TKI耐药突变是EGFR C797S，约占接受奥希替尼二线治疗的患者的15%和接受奥希替尼一线治疗的患者的7%。无论是否使用EGFR-TKI治疗，EGFR C797S的激活可导致下游丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路的持续激活，目前尚无批准的靶向治疗药物。既往研究表明，对于同时携带EGFR T790M和反式C797S突变的患者，再次使用第一代EGFR-TKI联合第三代EGFR-TKI仅有短暂的临床改善，中位PFS为1.5~3.0个月。几种旨在克服EGFR C797S耐药的第四代EGFR-TKI对这些患者显示出令人鼓舞的疗效。

BLU-945：BLU-945是一种选择性第四代EGFR-TKI，旨在靶向常见的激活性和靶内耐药突变，如EGFR C797S和T790M。

尽管存在EGFR T790M和C797S突变，但BLU-945仍可抑制EGFR信号激活。临床前数据表明，BLU-945对C797S和T790M突变的选择性比野生型基因高450倍以上。在奥希替尼耐药细胞系来源的肿瘤异种移植瘤和患者来源的异种移植瘤模型中，BLU-945单药治疗或与奥希替尼联合治疗均显示出抗肿瘤活性。基于BLU-945的药理学活性，一项正在进行的I/II期人体研究（SYMPHONY，NCT04862780）旨在评估BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者的耐受性和抗肿瘤活性。截至2022年1月7日，该试验纳入了33例患者，其中大多数既往接受过三线以上治疗。初步分析显示BLU-945总体耐受性良好，无4级或5级不良事件（AEs）报告。1例患者出现3级转氨酶升高，停药后缓解。接受BLU-945治疗患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）减少。BLU-945剂量的增加与更大的肿瘤缩小相关。这些初步结果表明，在接受过大量治疗的EGFR突变NSCLC患者中，BLU-945联合奥希替尼治疗具有安全、有前景的抗肿瘤活性。更大样本的进一步研究正在进行中。

BLU-701：BLU-701是另一种脑穿透性、可逆的下一代EGFR-TKI，旨在克服奥希替尼耐药的EGFR C797S突变。无论是否存在EGFR C797S耐药突变，BLU-701都能强烈抑制EGFR 19del和L858R突变。

在一项临床前研究中，BLU-701显示出对EGFR自磷酸化的持久抑制和肿瘤减小作用。HARMONY试验（NCT05153408）是一项正在进行的I/II期人体研究，旨在既往接受过治疗的EGFR突变NSCLC患者中，评估BLU-701单药治疗或与奥希替尼或化疗联用的安全性和抗肿瘤活性。目前，这项研究正在招募接受一线或多线EGFR-TKIs治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者。接受I期剂量递增的患者将被分配到三个不同的治疗组：1A部分（BLU-701单药治疗）、1B部分（BLU-701+奥希替尼）和1C部分（BLU-701+卡铂和培美曲塞）。在II期单药治疗期间，携带获得性EGFR C797S耐药突变的患者将接受BLU-701单药治疗。

另一项研究旨在评估BLU-945和BLU-701在EGFR L858R/C797S驱动的Ba/F3细胞系来源的肿瘤异种移植皮下肿瘤模型中的抗肿瘤活性。给予BLU-945或BLU-701单药治疗使肿瘤明显消退。此外，联合使用BLU-945和BLU-701可产生更强的抗肿瘤活性和肿瘤消退，因为这些药物可能覆盖更广泛的靶内耐药机制突变谱。

BBT-176：BBT-176可以特异性和非共价地抑制三重EGFR突变残基（外显子19del或L858R/T790M/C797S）。

临床前数据显示BBT-176在Ba/F3工程细胞和患者来源的异种移植的EGFR三重突变模型中具有良好的抗肿瘤效果。一项I期研究（NCT04820023）旨在评估BBT-176在既往接受过至少一线EGFR-TKI治疗的EGFR突变患者中的耐受性和抗肿瘤活性。中期结果表明，在纳入的18例患者中，5例携带三重EGFR突变基因（外显子19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S）。毒性耐受性良好，未发生停止治疗或剂量限制性毒性。2例携带三重EGFR突变（外显子19del/T790M/C797S）的患者肿瘤缩小，其中一例患者显示肿瘤消退高达30.3%。总体而言，本研究的中期结果表明BBT-176具有初步的抗肿瘤活性，且毒性可接受。目前正在进一步探索推的II期剂量。

第四代EGFR-TKIs未解决的临床问题和前景：

与第三代EGFR-TKIs一样，靶向EGFR C797S耐药突变的新型药物可使患者获益。理想的第四代EGFR-TKIs不仅应靶向EGFR C797S突变，还应改善EGFR L858R突变和中枢神经系统（CNS）转移患者的预后。然而，目前关于第四代EGFR-TKIs的数据有限。此外，除了EGFR C797S是耐药机制外，野生型EGFR基因扩增也被描述为第三代EGFR-TKIs治疗失败后的耐药机制。然而，关于EGFR扩增患者的数据报道很少。该人群迫切需要有效的治疗。

EGFR非依赖性耐药机制患者的治疗策略

EGFR非依赖性耐药（也称为脱靶耐药）是EGFR-TKI治疗期间肿瘤进展后的另一个主要机制。EGFR非依赖性耐药涉及多种突变，包括MET扩增、EGFR扩增和HER2扩增。一般来说，具有脱靶耐药性的患者会接受 EGFR-TKI 联合其他靶向耐药性突变以抑制肿瘤生长的特定药物。

MET扩增患者的治疗策略：

在接受第一代或第二代EGFR-TKIs治疗的患者中，5-15%的患者出现获得性MET扩增耐药，在接受第三代EGFR-TKIs治疗的患者中，约20%的患者出现获得性MET扩增耐药。一项研究表明，EGFR突变NSCLC在第三代EGFR-TKI治疗期间发生进展，耐药机制为获得性MET扩增，EGFR-TKIs和MET-TKIs联合治疗有效。几种小分子MET- TKIs（包括卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼）被设计用于在EGFR-TKI耐药的情况下靶向MET扩增，这些药物均显示出有前景的结果

总体而言，MET抑制剂（包括卡马替尼、特泊替尼和赛沃替尼）与EGFR-TKIs联合治疗对EGFR-TKIs耐药且携带MET变异的患者显示出令人鼓舞的疗效，尤其是对高水平MET调节异常的患者。

携带其他旁路介导的耐药机制患者的治疗策略：

其他旁路介导的耐药机制虽然罕见，但也会在EGFR-TKIs治疗EGFR突变肺癌期间导致疾病进展。这些机制包括HER2扩增、KRAS扩增、CCND1扩增和BRAF突变。在一项研究中，在接受第三代EGFR-TKIs治疗后发生疾病进展的患者中，2-7%检测到HER2扩增。获得性HER2扩增可通过持续激活下游通路（如MAPK和PI3K通路）导致EGFR-TKI耐药。对于有原发性HER2变异（包括NSCLC中的HER2扩增和HER2突变）的患者，一些ADC药物显示出很有前景的疗效，包括恩美曲妥珠单抗（TDM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）。与携带MET扩增的EGFR突变NSCLC患者一样，奥希替尼联合恩美曲妥珠单抗在HER2扩增介导耐药的EGFR突变NSCLC患者中显示出很有前景的疗效。此外，一份病例报告表明，即使携带HER2错义突变的患者对吉非替尼产生耐药，EGFR-TKI联合吡咯替尼（一种选择性HER2-TKI）也可达到持久缓解。这些结果支持在HER2驱动的EGFR-TKI耐药情况下使用这种新型药物进行进一步研究。

在1-3%接受EGFR-TKI治疗期间出现疾病进展的患者中发现了BRAF V600E突变，也是一种耐药机制。临床前和回顾性证据支持将EGFR-TKI与BRAF V600E特异性抑制剂联用，以阻断旁路信号通路。然而，目前发布的前瞻性临床试验数据很少。

正在进行的II期ORCHARD试验是一项基于筛选生物标志物的研究，纳入了携带EGFR突变，并且在奥希替尼一线治疗期间发生疾病进展的晚期NSCLC患者。在该研究中，根据识别的奥希替尼一线耐药机制给予各种联合用药，包括EGFR C797S突变、MET变异、EGFR扩增、ALK重排、RET融合和未知的耐药机制。本试验的主要目的是解决既往接受过多种治疗的患者所面临的挑战。

耐药机制未知患者的新型药物

在服用第三代奥希替尼期间发生疾病进展的患者中，约有30~50%没有可识别的耐药机制。以生物标志物指导治疗的策略在这些患者中不可行，建议采用铂类双药化疗联合抗血管生成药物。此外，新型的治疗方法已对这些患者显示出初步疗效，这些方法包括ADC、双特异性抗体埃万妥单抗和免疫检查点抑制剂（ICIs）。

德帕瑞妥单抗（Patritumab deruxtecan，HER3-DXd，U3-1402）：德帕瑞妥单抗是一种新型靶向HER3的ADC，由通过基于四肽的可裂解接头将HER3抗体连接到拓扑异构酶I抑制剂负荷上组成。

83%的NSCLC有HER3表达，一项I期研究（NCT03260491）表明，在接受过EGFR-TKI治疗的患者中，德帕瑞妥单抗安全有效。数据显示了有前景的结果，ORR为39%（95%CI，26.0~52.4%），疾病控制率（DCR）为72%（95%CI，59~83%），中位PFS为8.2个月（95%CI，4.4~8.3）。德帕瑞妥单抗在有CNS转移的患者中显示出强效CNS活性，ORR为32%，DCR为80%，与其在无CNS疾病患者中的疗效相似。此外，在携带多种基因耐药变异的患者中，德帕瑞妥单抗显示出有前景的临床疗效和可控的安全性。由于在试验中获得了令人惊讶的结果，在2021年圣地亚哥世界ADC会议上，德帕瑞妥单抗被评为世界ADC奖“具前景的临床候选药物”。这再次证明了DXd-ADC技术是一项全球性突破。此外，目前HETHENA-Lung01和HERTHENA-Lung02试验正对二线或三线德帕瑞妥单抗治疗进行全面研究。HER3作为生物标志物需要进一步探索。

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd，DS-1062)：滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种跨膜糖蛋白，在NSCLC和其他实体肿瘤中高表达。

TROP2过表达可导致生存率低。Datopotamab deruxtecan是一种靶向TROP2的ADC，由靶向TROP2的单克隆抗体、新型拓扑异构酶1抑制剂和基于四肽的接头组成。临床前研究表明，在TROP2阳性肿瘤小鼠中，Datopotamab deruxtecan具有良好的抗肿瘤活性。一项关于Datopotamab deruxtecan的I期研究（NCT03401385）表明，在既往接受过大量标准治疗的NSCLC患者中，ORR为26%，