绘制驱动肺腺癌亚型进展的分子图谱景观

研究背景

 01 

肿瘤进展的特征是肿瘤细胞的动态分子和表型变化，称为细胞可塑性，并且与伴随治疗耐药性和不良临床结果的去分化状态有关。内在和外在因素，如遗传改变、表观遗传修饰、转录变化和治疗诱导的选择压力，塑造癌细胞的可塑性，因此有助于肿瘤间和肿瘤内的异质性。细胞命运转变，包括上皮到间充质转化（EMT）和间充质到上皮转化（MET），是细胞重编程和肿瘤转移的多方面和基本过程。细胞可塑性通常与分化程度低的表型有关，表型可由调节细胞极性、粘附性和运动性的转录因子和microRNA介导。

肺腺癌（LUAD）是普遍和致命的恶性肿瘤之一，其突出特征是组织学异质性以及细胞和分子异质性。多种组织学亚型通常共存于肿瘤肿块中。其中一些亚型（微状、实性和复杂腺体）具有高度侵袭性，但其他亚型（鳞状）则表现出惰性生长。尽管已经证明了LUAD中广泛的遗传和表观遗传异质性，但在LUAD进展过程中促进组织学亚型转变的分子特征和生物学相互作用仍然难以捉摸。

本研究，通过将空间转录组学（ST）和mIHC应用于原发性侵袭性LUAD，我们阐明了分子特征和TME驱动癌症亚型进展。我们研究了空间细胞组成、细胞信号异质性、去分化状态和免疫景观，尤其是巨噬细胞从惰性到侵袭性组织学亚型的空间异质性。此外，我们在公共队列中验证了我们的发现。总体而言，这些结果提供了LUAD进展中亚型转变的分子特征，并可能为新的治疗策略提供新的见解。

空间转录组学揭示LUAD的肿瘤内异质性

 02 

根据组织学特征，LUAD可分为五种主要亚型，包括鳞状（Lep）、状（P）、腺泡（A）、微状（MP）和实性（S）亚型，这是复发和治疗耐药的预测指标。大多数LUAD在组织内表现出多种组织学亚型。为了阐明不同组织学亚型的细胞组成，我们对使用10×Visium平台进行切除的五名患者的侵袭性LUAD样本进行了ST测试。从18,475个点获得转录组，中位数为3690个基因和8178个分子标识符。胸部病理学家将样本注释为不同的组织学亚型。通过共享邻（SNN）模块化优化确定ST点转录特征的聚类，然后执行均匀流形近似和投影（UMAP）进行降维。例如，ST_P5包含MP的肿瘤切片，低分化腺泡（PA）和S亚型可以根据差异表达基因分为十个簇，这表明肿瘤内空间异质性。

内在分子特征和外在微环境决定了肿瘤发生和转移。研究表明，LUAD的驱动突变与特定的组织学亚型无关，致癌改变不会驱动亚型进展和空间异质性。表观遗传和转录重编程是组织学亚型的关键决定因。同时，通过批量RNA-seq，蛋白质组学和单细胞谱取得了实质性进展，而肿瘤细胞，基质细胞和免疫细胞的空间定位以及细胞间通讯的信息在组织解离过程中丢失。缺乏TME的全面空间特征仍然是改善治疗策略和临床预后的障碍。因此，以空间分辨的分子分辨率描绘组织学特征对于描述组织学亚型的异质性和肿瘤进展中的相应分子谱至关重要。在这里，我们整合了浸润性肺腺癌中的空间转录组学和mIHC，以阐明驱动组织学亚型进展的分子机制和微环境组成。

研究结果

 03 

总之，我们的结果描绘了亚型进展过程中的动态生物过程和去分化状态。空间分辨的分子谱提供了肿瘤进展过程中癌细胞和TME位置背景的详细和无偏图，并使我们能够直接检查亚型进展背后的细胞去分化状态的分子特征和异质性，从而为治疗选择产生潜在的新见解。