促进胆管癌进展和化疗耐药性新方法

研究背景

胆管癌（CCA）来源于胆管上皮，是一种死亡率很高的高度恶性肿瘤。根据肿瘤在胆道树中的位置，CCA可分为肝内CCA、肺门周围CCA和远端CCA。CCA的发病率在过去20年中逐渐上升，已成为第二常见的原发性肝恶性肿瘤。先前的研究表明，手术切除是CCA有效的治疗方法。由于早期无症状，CCA患者总是在疾病晚期被诊断，预后较差。因此，寻找CCA的潜在治疗靶点和预后预测因子变得越来越重要。

纺锤体和动粒相关复合物亚基 3（SKA3）是SKA复合物的重要组成部分。据报道，SKA复合物与KMN网络（包括KNL-1、Mis12和Ndc80）一起起作用，从而稳定动粒-微管相互作用并促进有丝分裂。SKA3表达降低通过激活纺锤体组件检查点和降低姐妹染色单体凝聚力在中期诱导有丝分裂停滞。 先前的研究表明，SKA3与肿瘤的发生和发展密切相关。在肝细胞癌中，SKA3通过调节CDK2/P53的磷酸化来促进肿瘤生长。此外，据报道SKA3还通过激活PLK1-AKT轴介导的糖酵解来促进喉癌的增殖。然而，SKA3在CCA中的功能和潜在机制仍然未知。本文旨在阐明SKA3在CCA中的作用及其机制，并探讨其临床价值。

研究进展

在这个项目中，我们首先报告了SKA3在CCA进展中的作用和潜在的机制。SKA3在CCA组织和细胞系中上调。与表达水平一致，SKA3高表达的患者生存率低于SKA3表达低的患者。在实体瘤中，肿瘤的内部以缺氧环境为特征，这是肿瘤微环境的关键特征。在这项研究中，我们发现SKA3在缺氧条件下上调，我们的功能实验进一步揭示了SKA3在缺氧条件下促进CCA细胞增殖。基于这些发现，SKA3可能是CCA患者预后的潜在癌基因和关键生物标志物。

脂肪酸是肿瘤细胞的重要能量来源，各种癌细胞优先利用脂肪酸合成为其不受控制的增殖提供能量。在多种人类肿瘤中，脂肪生成失调被认为是致癌事件。ACLY、FASN、SCD和ACC被认为是脂肪酸合成的关键酶，据报道可促进几种癌症的增殖。然而，脂肪酸合成在CCA细胞中的作用尚不清楚。因此，更好地了解CCA中的脂肪酸合成可能有助于开发治疗这种恶性肿瘤的新策略。本研究，我们进行了RNA测序，发现SKA3调节与FA代谢相关的特定基因组。然后，我们的研究结果进一步表明，缺氧诱导的SKA3通过上调关键的成脂酶FASN，ACLY，ACC和SCD对于重编程CCA细胞中的FA代谢至关重要。不断增加的脂肪酸水平可以为缺氧条件下CCA细胞不受控制的增殖提供能量。

在我们的研究中，我们首先表明SKA3可以与HIF-1a相互作用，并在缺氧条件下通过泛素蛋白酶体系统调节HIF-1a的降解。考虑到SKA3不能直接调控HIF-1a的泛素化，我们进一步探讨了HIF-1a通过IP/MS泛素化的潜在伴侣，并鉴定了PARP1。PARP蛋白是细胞内酶家族，PARP1是该家族中活跃的成员。PARP1是该家族的成员，常报道用于冥想底物的PARylization，这被认为是一种可逆PTM，可以被PARGi阻断，从而调节广泛的细胞过程，包括蛋白酶体蛋白质降解，DNA损伤和修复，RNA代谢和细胞死亡。此外，我们发现SKA3没有改变总PARP1表达，而是与PARP1相互作用，并在缺氧条件下招募它与HIF-1a结合，从而改变PARylized HIF-1a的水平。

研究结论

综上所述，基于这些数据，我们证明了缺氧诱导的SKA3可以募集PARP1与HIF-1a结合，并在缺氧条件下通过USP7介导的HIF-1a去泛素化来稳定。HIF-1a水平的增加通过上调关键成脂酶来提高甘油三酯水平，从而提供驱动恶性增殖的能量来源。此外，SKA3和HIF-1a的高表达水平与肝脏手术后预后不良有关。高SKA3表达促进了吉西他滨治疗的化疗耐药性，这意味着SKA3可以靶向提高晚期CCA患者的化疗敏感性。这些发现表明SKA3可能作为CCA的肿瘤启动子和潜在的生物标志物。SKA3敲低和HIF-1a抑制的组合可能是未来CCA治疗的新策略。