FGFR抑制剂：治疗胆管癌的新进展

胆管癌（CCA）根据部位，可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA），后者进一步分为肝门胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）根据其部位。大多数CCA患者被诊断为晚期不可治，因此主要进行姑息治疗。多年来，晚期CCA的治疗主要限于细胞毒性化疗，通常使用顺铂和吉西他滨（CisGem）。近年来，出现了一些新的一线化疗选择，如5-氟尿嘧啶和奥沙利铂（FOLFOX）以及脂质型伊立替康（nal-IRI）和5-氟尿嘧啶。此外，两种新兴疗法正在改变CCA的治疗：免疫疗法和靶向疗法。将免疫检查点抑制剂（如度伐利尤单抗）与CisGem联合使用在治疗原发性胆道肿瘤患者中显示出改善总生存率、无进展生存期和客观缓解率。分子分析已确定多个可靶向的基因变异，如IDH-1突变、FGFR-2融合、HER-2、BRAF V600E突变和NTRK融合。

在所有这些可靶向的基因变异中，FGFR-2融合阳性的CCA人群一直是多个II期研究的研究对象，并且已开发了多种药物。本综述将总结这些药物、它们的作用机制、活性以及可能的耐药机制。

FGFR-2融合是CCA中的一个主要靶点，大约占iCCA的9%。它的存在似乎与一种较有利的临床表型相关，包括更有利的自然史，更多年轻和女性的患者，通常诊断为骨转移和正常肿瘤标志物。与没有FGFR-2融合的iCCA相比，对细胞毒性化疗的效益似乎是相似的。这种情况可能只适用于一线治疗而非二线治疗。

CCA中的FGFRi

自从FGFR2被确认为潜在的靶点以来，已经开发出多种FGFR抑制剂。这些抑制剂在结构特征、靶点作用机制以及对FGFR1、2、3、4和其他相关激酶的特异性方面存在差异。它们可以根据作用机制和FGFR特异性分为三类：1）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）；2）FGF配体陷阱；以及3）FGFR定向的单克隆抗体。其中已获批的FGFRi有三种：佩米替尼（分别于2020年和2021年获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）批准），infigratinib（2021年获得FDA批准，随后于2022年撤回）和futibatinib（2022年获得FDA批准，2023年获得EMA批准）。

第一代TKIs

第一代TKIs是早期的抑制剂，包括仑伐替尼、瑞格非尼、pazopanib、lucitanib和dovitinib，它们的作用范围广泛，包括多种不同的受体，如VEGFRs、PDGFRs、RET、KIT和FGFRs。然而，它们并不具备针对FGFR的特异性，而且会引起多种不良反应，如心血管问题、肝脏损伤、蛋白尿和高血压。另外，有一种名为derazantinib（ARQ 087）的非选择性TKI，对FGFR1-3的抑制效果很强，同时还对其他受体如CSF1R和VEGFR2有一定抑制作用。研究表明，derazantinib对iCCA患者的治疗效果有所希望，但也伴随着一些不良反应。

第二代TKIs

第二代TKIs是较新的一类抑制剂，主要通过特异性、可逆和竞争性地干扰FGFR的结构来提高治疗效果并减少不良事件。这些药物在具有FGFR突变的iCCA患者中表现出较好的疗效。其中，Erdafitinib（JNJ-42756493）是一种口服药物，对FGFR1-4和其他激酶有较好的抑制作用。临床试验表明，它对iCCA患者的治疗效果较好。佩米替尼则是一种高度选择性的可逆抑制剂，主要针对FGFR1–3。它在具有FGFR2融合的患者中显示出一定的治疗效果。而Infigratinib是一种选择性TKI，主要针对FGFR1–3。它对具有FGFR2异常的患者也显示出治疗效果。尽管已有一些进展，但在进行大规模随机试验时仍然面临一些挑战。

临床试验数据的简要总结：

1.Derazantinib (ARQ 087)：

概述：Derazantinib是一种口服、非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，具有对FGFR1-3、CSF1R和VEGFR2的强抑制作用。

临床试验：在一项I期临床试验中，对iCCA患者使用Derazantinib，报告了20.7%的总体反应率（ORR）、82.8%的疾病控制率（DCR）和中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月。

展望：Derazantinib正在进行II期FIDES-01试验，研究FGFR2融合和突变或扩增的iCCA患者的疗效。

2.Erdafitinib (JNJ-42756493)：

概述：Erdafitinib是一种口服、可逆、高效的TKI，具有对FGFR1-4和其他激酶的活性。

临床试验：在II期LUC2001试验中，对先前接受过治疗的iCCA患者进行Erdafitinib治疗，报告了40.9%的ORR、mPFS为5.6个月以及中位生存期（OS）为40.2个月。

展望：Erdafitinib正在进行RAGNAR研究，该研究探讨了各种FGFR变异（包括iCCA）患者的疗效。

3.佩米替尼 (INCB054828)：

概述：佩米替尼是一种口服、高度选择性、可逆的抑制剂，作用于FGFR1-3。

临床试验：在II期FIGHT-202试验中，研究FGFR2融合的iCCA患者，报告了35.5%的ORR，中位PFS为6.9个月，中位OS为21.1个月。

展望：FIGHT-302研究正在进行，比较佩米替尼与CisGem作为未切除或转移性iCCA患者的一线治疗的疗效。

4.Debio 1347 (CH5183284):

概述：Debio 1347是一种口服药物，属于高度选择性的FGFR1-3抑制剂，具有可逆性。

临床试验：在包括患有FGFR1-3基因融合的晚期预治疗固体肿瘤患者的I期剂量递增试验中，报告了多种肿瘤类型的抗肿瘤活性，包括iCCA。在iCCA患者中，部分患者（PR）达到了22.2％，44.4％的患者稳定疾病（SD），治疗中位时间为24周（范围，4–57周）。所有iCCA患者中，具有FGFR2改变的患者对Debio 1347均有反应。

展望：目前，一项II期多中心开放标签的FUZE试验正在研究Debio 1347在具有FGFR1-3融合的预治疗恶性肿瘤中的疗效，包括CCA、尿路上皮癌和其他实体肿瘤。

5.Futibatinib (TAS-120):

概述：Futibatinib是一种口服药物，是高度选择性的FGFR1-4抑制剂，具有不可逆性。

临床试验：在FOENIX-CCA2试验中，该试验包括晚期和转移性iCCA患者，这些患者在标准治疗后出现了FGFR2基因融合/重排。在随访中位数为17.1个月后，报告了42％的ORR，9.0个月的中位PFS和21.7个月的中位OS。此外，除了放射学反应的报告外，该化合物还改善了症状和耐受毒性，并且对该化合物保持了生活质量的报告。

展望：目前，FOENIX-CCA4试验正在确认该化合物在化疗后的iCCA患者中的活性，该试验正在评估不同剂量的Futibatinib。

6.RLY-4008 (Lirafugratinib):

概述：RLY-4008（Lirafugratinib）是一种口服药物，是高度选择性的FGFR2抑制剂，旨在针对驱动基因变异和FGFR2抵抗突变。

临床试验：在一项I/II期研究中，招募了患有FGFR2融合/重排的CCA患者，报告了88％的ORR，DCR，治疗中位时间为6个月。从该试验的数据中，对于患有CCA和FGFR2突变的患者，ORR为29％，对于已经对先前的FGFR抑制剂出现耐药的患者，ORR为21％（在RP2D时）。尽管这些有望的结果，需要更长时间的随访和更多的患者来确认这些结果。

展望：该化合物的活性仍在NCT04526106中研究，涵盖了其他FGFR2变异以及对其他FGFR抑制剂出现耐药的情况。

7.KIN-3248:

概述：KIN-3248是一种选择性、不可逆的泛FGFR抑制剂，可以抑制与FGFR抑制剂耐药有关的次级激酶结构域突变。

展望：目前，KIN-3248正在进行I期临床试验，该试验（KN-4802试验；NCT05242822）正在评估其在患有FGFR抑制剂耐药的患者中的疗效。

8.Tinengotinib (TT-00420):

概述：Tinengotinib（TT-00420）在42名可评估的患者中报告了16.7％的ORR（3名CCA患者中报告了7名部分反应）。

展望：这一化合物正在进行CCA的第III期临床试验（FIRST-308试验；NCT05948475）。此外，还有许多其他FGFR抑制剂正在开发中。

FGFRi TKI的毒性概况：

与FGFR抑制剂（FGFRi TKI）相关的毒性可分为两类：类别特异性（靶向）和非特异性（非靶向）毒性。

类别特异性（靶向）毒性：

高磷血症：血液中磷的水平升高。

口腔炎：口腔黏膜炎症（20-40％发病率）。

脱发：头发脱落（24-46％发病率）。

低钠血症：血液中钠的水平较低。

关节痛：关节疼痛。

指甲毒性：指甲的改变或损害（5-17％发病率）。

眼科毒性：包括眼睛干涩（19-21％发病率）、视网膜毒性和中心性浆液性视网膜病变（9％）。

非特异性（非靶向）毒性：

疲劳：一般感觉疲倦或没有精力（32-71％发病率）。

腹泻：大便频繁且稀释的现象（15％至60％发病率）。

厌食：食欲丧失。

发热：体温升高。

肝毒性：对肝脏的不良影响（例如，肝酶异常）。

报告的毒性在不同的FGFR抑制剂之间相对一致，而更特异的FGFR2抑制剂显示更多“靶向”性毒性概况。识别和管理这些毒性是至关重要的，可能需要治疗休息和减量。

FGF配体陷阱和FGFR-靶向单克隆抗体：

除了FGFRi TKI，还有两种其他策略用于抑制FGFR信号：FGF配体陷阱和FGFR-靶向单克隆抗体。

FGFR-靶向单克隆抗体：

靶向FGFR的单克隆抗体可有助于具有FGFR过表达或扩增的肿瘤患者。其中有前景的FGFR2单克隆抗体是bemarituzumab（FPA144），在FGFR2过表达的胃癌病例中表现出有利的安全性和活性。目前，像FORTITUDE-301这样的临床试验正在评估该化合物在具有FGFR2过表达的实体瘤患者中的应用，包括胆管癌（NCT05325866）。

FGF配体陷阱：

FGF“配体陷阱”（ligand trap）是一种用于阻断FGF结合和FGFR激活的策略。通过开发缺乏跨膜和细胞质结构的诱骗受体，但保持FGFR外部结构域，可以实现FGF结合和随后FGF结合物的固定。虽然它在携带FGFR2突变的子宫内膜癌中显示出前景，但目前似乎没有计划在具有FG结合陷阱化合物的胆管癌方面进行研究。

FGFR TKIs在胆管癌中的抗药性机制：

了解FGFRi TKIs在胆管癌（CCA）中的抗药性机制对于更好地选择患者和制定抗抗性策略至关重要。

CCA中的FGFRi初级抗药性：

在反映活性数据时，明显可见FGFR2融合的存在单独不能确保对治疗的反应，并且一部分患者将对治疗产生初级抗药性，好的反应是疾病进展。这一现象在所有研究中都普遍存在，探讨FGFR抑制剂在CCA中的活性。与初级抗药性相关的一些因素包括肿瘤抑制基因CDKN2A/B、TP53或PBRM1的改变。临床前研究表明，KRAS活化的信号是初级抗药性的原因之一，而FGFR2融合的类型也可能预测对FGFRi的敏感性。

CCA中的FGFRi二级抗药性：

患者可能在初始反应后发展出对FGFRi的二级抗药性。FGFR2激酶结构域中的抗药性突变是一种常见机制。有些患者在进展后对第三代FGFR抑制剂产生反应。正在研究新型FGFR抑制剂，如RLY-4008和PROTACs，以克服抗性。

未来发展

了解抗药性机制对于改善患者预后、为未来研究改进患者选择和制定合理的联合用药策略至关重要。在临床试验中进行持续转化研究是必要的，以确定克服抗性和延长FGFRi治疗所带来益处的方法。