自身免疫中的B细胞代谢和自噬（下）

上篇我们讨论了自噬在B2细胞发育中的作用，本篇我们将继续讨论B细胞代谢及活化B细胞的自噬。

初始B细胞在静止状态下生存，但进入激活状态后会发生怎样的变化呢？

在外周，初始B细胞维持在代谢静止状态，这可能促进其长期生存。然而，当B细胞被激活时，它们的代谢状态迅速被逆转，从而促进生长和增殖。在B细胞活化期间，通过BCR刺激增加线粒体质量和pi3k依赖性葡萄糖摄取，使葡萄糖输入增加。但人类B细胞表达的Glut1相对较少，可能依赖于其他转运蛋白。一项研究结合RNA测序和稳定同位素示踪的分析结果显示，在B细胞激活期间，线粒体代谢上调，而非糖酵解。虽然葡萄糖确实通过糖酵途经流动，但大部分转向磷酸戊糖途径，为核苷酸合成和氧化应激管理提供底物。当过度的氧化应激损害细胞活力时，活性氧簇是B细胞中重要的信号分子。除了供给磷酸戊糖途径外，进口葡萄糖还用于从头脂肪生成。代谢决定了B细胞活化后检查点的功能，这一过程中脂肪酸氧化也扮演着重要角色。

细胞需要经历哪些过程才能产生抗体呢？

首先，B细胞活化后，通过PC分化产生抗体分泌细胞。PC分化过程中，转录因子Blimp1和Xbp1介导内质网扩张。然而，高水平的免疫球蛋白产生导致错误折叠蛋白的积累和内质网应激。为了维持代谢稳态，PC利用了抗氧化反应和未折叠蛋白反应，后者限制了mRNA的翻译，同时增强了蛋白质折叠能力和ER降解错误折叠蛋白的能力。虽然Xbp1和Blimp1控制PC中的UPR，但mTORC1介导预测性UPR，这先于抗体的分泌。错误折叠的蛋白质也通过蛋白酶体降解。令人惊讶的是，在小鼠PC分化过程中，蛋白酶体的能力逐渐下降，蛋白酶体抑制降低了PC的活力。虽然短寿命PC和长寿命PC中表达的内质网应激反应基因相同，但过度的内质网应激被认为是限制短寿命PC寿命的一个因素。

自噬在B细胞活化后的功能中占据着重要的地位，对B细胞呈递抗原的能力有何影响？

在B细胞活化的初始阶段，BCR和T细胞的共刺激对自噬进行差异调节，从而创建自身免疫检查点。某些情况下，B细胞通过自噬来呈递MHC-II抗原，但自噬对浆母细胞分化的影响程度不一。一些早期研究表明，在药物抑制自噬或通过饥饿诱导自噬后，B细胞提呈MHC-II抗原的能力发生了改变。然而，这些研究是在EBV感染的B细胞中进行的，EBV感染改变了B细胞抗原呈递，因此这些结果并不完全适用于生理相关性的研究。研究表明，自噬与BCR结合后的内吞抗原极化有关，从而影响B细胞呈递抗原的能力。在没有自噬的情况下，部分抗原- BCR复合物与含MHC-II的囊泡的共定位被破坏，尤其是颗粒抗原的情况下。

自噬在GC反应中发挥重要作用，还能影响我们的免疫应答。

GC反应能够产生记忆B细胞和LLPCs，其特征也是广泛的B细胞自噬。自噬在代谢稳态和错误折叠蛋白降解中的作用，似乎在SLPCs和LLPCs的抗体应答维持中发挥重要作用。然而，其抑制作用的确切效果存在争议，不同的研究显示自噬在抗体产生中的必要性也有所不同。有些研究显示Atg7缺失会影响IgM的短期生成，而有些研究却显示缺乏Atg5的B细胞在LPS刺激后短期抗体生成增加。自噬可能抑制短期免疫球蛋白输出的观点提示，它反而促进了PC的长期活力。在B细胞自噬缺陷的小鼠中，对一些抗原的体液免疫应答降低，LLPC的长期存活率也降低。另一份报告也有相似的发现，并进一步指出自噬对小鼠抗TD抗原卵清蛋白的抗原特异性IgM反应起重要作用。

自噬是延长寿命的关键，LLPCs利用自噬的程度比SLPCs更大，那么自噬是如何影响PC的呢？

在成人骨髓PC中，LLPC中的自噬相关基因表达和自噬发生率的LC3B-II高于SLPC，与人类数据一致，自噬小体在寿命较长的小鼠PC中也更为普遍。自噬似乎在支持小鼠记忆B细胞的长期存活，从而促进免疫记忆的维持中发挥重要作用。记忆性B细胞中自噬相关基因的表达高于其他B细胞亚群，提示自噬相关基因在其功能中发挥重要作用。在B细胞自噬缺陷的小鼠中，针对NP-KLH的继发性体液免疫反应受到的影响远远大于初次免疫反应，表明B细胞记忆功能受损。在缺乏B细胞自噬的小鼠中，免疫后两周形成的记忆细胞数量是正常的，但在免疫后8周，它们的数量明显减少，表明自噬不是记忆B细胞形成所必需的，而是维持记忆B细胞数量所必需的。