哮喘的细胞衰老：从发病机制到治疗挑战

哮喘是常见的慢性呼吸道疾病，其特征是狭窄且水肿的气道被过多粘液阻塞。据估计，全球有超过3亿人患有哮喘，哮喘的患病率在全球范围内继续上升，影响全球近10%的人口。

哮喘不仅在青少年中常见，老年人也是高发人群，而且老年哮喘患者死亡率也高。一项研究表明，老年患者的气道梗阻更严重，合并症更多，IgE和FeNO水平较低，Th1和Th17炎症升高，Th2-剖面哮喘的几率降低，未来恶化的风险更高。虽然大多数哮喘患者在治疗后缓解了症状，但一些患者仍在与复发症状作斗争，以及伴有肺功能异常。因此，深入了解年龄如何影响免疫反应和病理生理变化的潜在机制，并探索潜在的治疗靶点对哮喘患者至关重要。

有研究表明，哮喘的触发因素可能与细胞衰老有关，虽然细胞衰老是一个正常的生理过程，但衰老细胞的积累被认为是将生理学转化为组织/器官病理生理学的触发因素。在老年哮喘患者的气道平滑肌细胞中观察到与衰老相关的变化增加，一些重要的细胞衰老相关变化与哮喘有关，包括氧化应激、端粒缩短、自噬/吞食和炎症。这些刺激及其下游信号形成了一个复杂的网络，导致细胞周期停止和哮喘相关靶细胞释放SASP。

细胞衰老是一种参与各种生物过程、正常衰老和不同疾病的细胞状态。细胞衰老的特点是典型的细胞特征，包括细胞周期停止、细胞分泌物SASP的变化、形态学改变和对凋亡的抵抗力，导致各种信号通路的激活，包括p53、p16/Rb和p21，以及细胞周期停止。细胞衰老也被证明是一种调节机制，有助于抑制肿瘤、伤口愈合和胚胎发育。

老年人哮喘被认为是与典型哮喘“不同的实体”，因为它有几个独特的特征，包括临床表现、合并症、生理学和治疗策略。他们可能出现更严重的症状，喘息较少、呼吸困难、咳嗽和胸闷更多。此外，这些患者可能肺功能下降、气道反应迟钝和免疫功能受损。衰老是一个复杂的过程，细胞对诱导衰老刺激的反应可能因细胞类型、年龄和潜在的健康状况而异。例如，气道上皮祖细胞随着年龄的增长而变得越来越衰老，使上皮更容易受到环境过敏原/污染物等挑战。此外，不同的细胞类型，包括结构细胞和免疫细胞，可以在促进衰老及其对各种压力的下游反应方面发挥作用。

通过防止衰老发作或促进衰老细胞清除来抑制衰老细胞的病理影响的策略已经证明了治疗各种疾病和改进标准疗法的巨大前景。然而，细胞衰老是整个组织中高度表型异质的过程，这一直是发现完全具体和准确的治疗策略的障碍。针对衰老的几种方法，包括血清溶解学、血清形态学、免疫治疗和功能恢复，已成为预防或治疗疾病的有前途的策略。

可以专门消除衰老细胞的药物被称为血清解药，可以改善器官功能和预防疾病。它是根据其功能特征开发的，主要针对上调的抗凋亡系统，旨在诱导衰老细胞的溶解。通过生物信息分析，确定了几种潜在的衰老细胞抗凋亡途径（SCAP），主要包括PI3Kδ/Akt/代谢、Bcl-2/B细胞淋巴瘤-extra-xl/Bcl-w、HIF-1α。

基于senomorphics的潜在疗法的主要战略计划是针对与SASP表达相关的途径，如Nrf2/PINK、NF-κB、SIRT1/SIRT3、JAK和Wnt/β-Catenin。抑制这些途径的化合物已经证明了减少SASP生产的能力，从而在哮喘中表现出潜在的治疗益处。

第二种方法是通过特异性抗体中和特定SASP因子（如IL-1α、IL-6和IL-8）的活性和功能来抑制衰老细胞特征。这些分子或抗体在没有细胞死亡的情况下减缓衰老现象的进展。其中一个假设是，内在炎症可以通过哮喘的炎症介质增加（Th2-高：IL-4、IL-5和IL-13；Th-低：IFN-γ、IL-17和IL-1β）或SASP成分（例如IL-6、IL8、IL-33、MMP，见表1）诱导细胞衰老。例如，TSLP不仅对诱发哮喘的Th2炎症和气道重塑至关重要，而且对触发气道上皮细胞的衰老也很重要。

神经解药是选择性地杀死“衰老细胞”的药理学药物，与异形相比，它可以大限度地减少对健康细胞的偏离目标影响，并具有更快的治疗效果。大的挑战是消除衰老细胞可能会干扰这些细胞的有益作用。事实上，衰老并不普遍有害，而是在某些情况下具有有益的生物功能。相比之下，增生细胞可以防止衰老细胞的有害细胞外源效应，这提供了一种替代的药理学方法，通过抑制有害SASP成分的分泌而不消除细胞来调节衰老细胞的功能和形态。然而，senomorphics不会直接消除衰老细胞，因此治疗效果可能比senolytics更慢，也不那么明显。此外，Senomorphics可能并非对所有类型的衰老细胞都有效，因为不同的细胞可以具有不同的衰老相关表型。

不同的衰老结构和免疫细胞与哮喘患者的不同免疫反应和主要临床内型有关。然而，细胞衰老在不同的研究中显示出有害或有益的效果，这取决于细胞类型、外源性和内源性压力源以及对压力源的免疫反应程度。因此，未来的研究需要将特定的衰老途径与哮喘的特定方面联系起来，这可以为设计哮喘的衰老靶向药物提供理由。虽然溶质剂和全形态学作为哮喘的治疗方法都显示出巨大的希望，但它们有其优势和局限性。此外，鉴于哮喘气道炎症和气道重塑之间的关系是复杂和双向的，针对这两个过程对于改善哮喘患者的结果至关重要。总而言之，针对老年疗法具有实质性治疗哮喘的巨大潜力，但仍然需要广泛的研究来制定治疗哮喘的具体而准确的治疗策略。