中国人假性类风湿骨发育不良患者具有独特的基因突变谱

近日，北京协和医院儿科邱正庆教授团队在World Journal of Pediatrics（中科院一区）上发表临床科研成果，揭示了中国人假性类风湿骨发育不良患者具有独特的基因突变谱，初步探索了该病基因型-表型的关系。该研究得到了中央高水平医院临床科研经费的支持。

假性类风湿骨发育不良（Progressive pseudorheumatoid dysplasia，PPRD)是一种常染色体隐性遗传的脊柱骨骺发育不良性罕见疾病，致病基因为CCN6，易被误诊误治。由于发病率低，常为个例或少量病例系列报道，国内大宗报道较为罕见。

为探寻我国PPRD患者的热点突变，本研究系统分析了中国人种PPRD患者的基因突变谱及临床表型特点，并进行基因型-表型关联分析。研究对北京协和医院疑似PPRD的患者进行基因分析以确诊，查询病例，系统回顾性分析其临床资料；查询国际及本土中国人种PPRD文献，剔除无基因检测结果患者及与协和病例系统重复病例。收集人口学信息、基因突变、临床表现及影像学资料并进行分析。

本研究共纳入105例PPRD患者（协和患者61例），其中有详细基因信息者99例，有详细临床资料者96例。我国PPRD患者的主要临床表现为：身材矮小，颈项短，胸廓畸形，短躯干，多关节肿胀、屈曲、活动受限，脊柱弯曲，站立时臀部后翘，步态逐渐从正常变换为跛行、鸭步直至不能步行需坐轮椅，甚至继发性肌萎缩。我国PPRD患者起病中位年龄6岁：72%的患者于7岁前起病，2例患者于成人期起病，分别为24岁、29岁；就诊中位年龄14岁。儿童患者中70%身高小于第三百分位(即100人中的后3名）；成人患者71%身高小于第三百分位。成人与儿童患者矮小比例没有差异。受累部位按照累及率由高到低为：掌指关节、膝关节、髋关节、肘关节、腰椎、颈椎、踝关节、肩关节、骶髂关节。

83个中国PPRD家系中的99例患者目前共发现33个基因突变，其中发现9个新突变。所有突变均位于CCN6（NM_198239.2）基因2-5号外显子，外显子1未发现突变。33个突变中仅有7个见于国外患者报道，26个为中国人特有突变。

本研究提示我国PPRD患者有独特的基因突变谱，且初步探索了该病基因型-表型的关系，即5个热点突变中c.616dupA可能起病年龄较晚，但受累程度更严重，更易累及肘关节；仅发现一个变异的患者起病年龄可能更晚，双无效突变较双错义突变患者受累关节数更多，颈椎受累更多；外显子2上的截短蛋白突变，过早的使蛋白翻译终止，使蛋白完全失能，有可能导致长骨的变短或畸形。研究成果为临床诊疗提供了思路与借鉴。