小核酸-适配体：多领域开枝散叶，正在努力破局！

目前上市的小核酸药物类别，集中于ASO、siRNA和适配体。其中，适配体产品数量少、获批适应症单一，行业关注度相对不高。但，在近20年的沉默之后，第2款药物于2023年获批上市，再次燃起行业的关注。故对适配体类药物进行总结分析。

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2004年，首适配体药物获批上市

哌加他尼钠（Pegaptanib），是小核酸适配体获批上市的首药物，FDA批准时间为2004年，首批适应症为“湿性年龄相关性黄斑变性”。

结构上，Pegaptanib是一个含28个碱基的RNA寡核苷酸、具有2个分支的20 kDa聚乙二醇（PEG）部分，相对分子质量为5.0×104。机制方面，可选择性地与VEGF 165亚型结合，抑制血管内皮生长因子相关功能，减慢脉络膜新生血管的形成，降低病变血管的渗漏。

临床前数据表明，本品的体内代谢酶是核酸内切酶和核酸外切酶，并以原形和代谢物的形式经尿排出体外；恒河猴玻璃体腔内注射本品的药动学研究显示，玻璃体和血液中的药物浓度与剂量相关，药物的半衰期也与剂量相关，符合一级动力学过程；新西兰大白兔双眼玻璃体腔分别单剂量注射本品0.5mg，24h后检测发现药物主要分布在玻璃体液、视网膜和房水。

Ⅱ期临床试验，一项多中心、开放、重复剂量的研究共纳入21例继发于AMD的脉络膜新生血管患者治疗3个月，87.5％接受本品单一治疗的患者视力保持稳定或好转，25%试验眼的视力上升3行或更多；60%接受本品和光动力（PDT）联合疗法的患者其视力提高3行以上，提示2种治疗方法可能有协同作用。由此证实该药是安全的，且无明确的与药物相关的并发症。

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时隔20年，第2款适配体药物获批上市

Avacincaptad pegol，研发代号ARC-1905，同样为一种RNA适配体，结构上由39个碱基组成，5’端有PEG修饰，3’端有帽状结构，分子量近56 kDa，机制方面可高效、高特异性地结合AMD补体C5。2023年获FDA批准上市，在此过程中完成了美国地区突破性疗法和优先审评，获批适应症为“地图样萎缩”。

在一项II期AMD研究中，43名受试者每月服用Avacincaptad pegol剂量0.3、1或2 mg，同时服用0.5 mg的Lucentis。6个月后，接受低、中、高剂量治疗的患者视力活动的平均改善程度分别为13.6、11.7和15.3个字母，46%、47%和60%的人的改善程度超过了3行。与单独服用Lucentis的对照组相比，接受联合用药的患者中有相当一部分人的视力得到了提高。

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2款药物扎堆“年龄相关性黄斑变性”

2004年获批的首小核酸适配体Pegaptanib，获批适应症为“湿性年龄相关性黄斑变性”，2023年获批的第2款适配体Avacincaptad pegol，获批适应症为“地图样萎缩”、“年龄相关性黄斑变性”。

据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023年）》介绍，年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人群视力降低乃至失明的主要原因，2040年全球AMD患者数量预计将达到2.88亿例。

早在2013年，国际Beckmann AMD分类研究小组根据临床表现，将AMD分为无明显年龄性改变、正常年龄性改变、早期AMD、中期AMD和进展期AMD。年龄相关性眼病研究（Age-related Eye Disease Study，AREDS）小组的AMD分期标准与Beckmann分期类似。进展期AMD又分为地图样萎缩（geographic atrophy，GA）和新生血管性AMD，新生血管性AMD也称为渗出性或湿性AMD，占AMD的10%~20%。

我国AMD患病率从45~49岁人群的2.44%逐渐提升至85~89岁人群的18.98%。早期AMD的患病率为1.79%~10.05%，进展期AMD的患病率为0.38%~3.88%。在进展期AMD患者中，地图样萎缩GA的患病率为0.15%（45~49岁人群）~1.09%（85~89岁人群），新生血管性AMD的患病率为0.24%~2.79%。

2020年，全球50岁及以上人群因AMD致盲人数约为180万，导致中度及重度视力损伤的人数约为620万。在我国，AMD也是引起视力损伤的主要原因之一。一项针对1990至2019年我国视力障碍和失明人群的研究结果显示，由AMD导致的中至重度视力损伤以及致盲的人数分别为228万及32万。

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小核酸适配体，能否开辟其他适应症领域？

适配体具备较强的药物开发潜力，这是毋庸置疑的。但，适配体药物毕竟从属于小核酸药物领域，而小核酸药物的一个特点同样为适应症的扩展受限，故适应症是否能进一步扩展以打开适配体的应用领域，亟待确认。

实际上，目前进入临床阶段的适配体药物，除上述的黄斑变性适应症外，已经拓展到肿瘤、心血管、代谢、自免、抗病毒、神经退行性疾病等领域，开发的靶点已有VEGF、PDGF、vWF、TFP1、C5、Factor IX、TLR-4等。以下将举例进行描述。

肿瘤

AS1411，是首进入癌症临床试验的适配体，其核酸序列富含鸟嘌呤，易形成四联体，这种独特的结构不仅可以抵抗核酸酶的降解，还可以通过特异性靶向核仁蛋白来抑制癌细胞的增殖。一项针对晚期癌症患者的I期临床试验，治疗6个月后，除肾细胞癌患者外，AS1411耐受性良好，无不良反应。但在II期临床试验中，仅观察到少量疗效，临床试验暂停，进一步的研究优化仍在进行中。

NOXA12，可结合并中和CXC趋化因子配体（CXCL12），干扰骨髓基质细胞建立的CXCL12梯度，使CLL细胞对细胞毒药物敏感。该适配体目前以商品名Olaptesed pegol开发，用于治疗多种恶性肿瘤。在一项临床试验的I/II期研究中，28例复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者接受了Olaptesed pegol联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗。单药治疗耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。联合治疗的总有效率为86%，11%的患者完全缓解，75%的患者部分缓解。

动脉粥样硬化

DTRI-031，是一种剂量依赖性血小板聚集抑制剂适配体，能够诱导富含血小板血栓闭塞的血管再打开。另一方面，核酸的碱基配对互补性可以为每个适配体提供自己的解毒剂，为适配体提供了独特的实用优势。一项随机、双盲、单中心、安慰剂对照的健康志愿者I期研究正在进行中，以评估单次静脉注射DTRI-031（NCT05005520）的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

自身免疫性心肌病

为了克服自身免疫异常过程中的免疫吸附问题，开发了一种新的ssDNA适配体BC007，有可能改变由致病性功能性自身抗体引起的许多不治之症的治疗。正在进行的两组随机开放标签IIa期临床试验中，单次剂量后，在长期中和自身抗体方面显示出积极的结果。此外，心功能（以射血分数测量）也有改善。

抗凝

目前，有多种凝血适配体正处于不同的临床试验阶段。REG1是一种基于适配体的IXa因子抑制剂，正在开发用于经皮冠状动脉介入治疗急性冠状动脉综合征，其由RNA适配体pegnivacogin（RB006，尾部附着一个40 kDa的聚乙二醇载体）和解毒剂anivamersen（RB007）组成。REG1抗凝的I期临床试验结果积极，经皮冠状动脉介入治疗期间毒性较低，但II期临床试验结果出现严重的过敏反应，试验提前终止，目前仍在优化中。

ARC1779是首靶向血管性血友病因子（vWF）A1结构域的DNA适配体，适应症主要指向血栓性血小板减少性紫癜、血管性血友病、脑血管栓塞和血栓性微血管病变。经多层次优化，开发了品种PEG化的BT-200，初步证实低剂量BT-200可用于纠正遗传性出血性疾病患者的vWF和/或FVIII缺乏。

炎症和糖尿病

NOX-E36，是一个40个核苷酸长的L-RNA，连接到40 kDa的PEG。该适配体的药代动力学半衰期略长，为50小时，适应症指向II型糖尿病、肾病和狼疮性肾炎。另一种适配体NOX-H94（Lexaptepid Pegol），能直接抑制hepcidin，增加铁循环，促进红细胞生成，纠正贫血和炎症，I期临床试验表明健康受试者在接受NOX-H94治疗后，血清铁浓度和转铁蛋白呈剂量依赖性升高。静脉滴注1.2 mg/kg NOX-H94后8h，铁含量升高约67%。