胃泌素瘤肝转移1 例报告及胃泌素瘤的研究现状

【关键词】  胃泌素瘤

    胃泌素瘤又称ZollinggerEllison综合征，是一种罕见的疾病，本例患者以反酸、腹泻为主要表现，经血清胃泌素测定、增强CT及肝脏占位病理检查证实为胃泌素瘤。结合本病例就胃泌素瘤诊治现状及研究进展进行综述。

    1  病例资料

    患者，女，56 岁，主因间断性反酸，腹泻2年余，右上腹憋胀1月余收住院。患者于2005年6月开始无明显诱因出现反酸，食欲减退，腹泻症状。每日大便5～6次，为黑绿色稀水样便，伴有脐周痉挛性疼痛，呈持续性，有发汗，排便后稍有缓解。经消炎、抑酸等治疗后有所缓解，治疗停止后反酸、腹泻症状仍间断性发作。2006年6月及9月2次出现上消化道出血，经胃镜检查发现胃及十二指肠有多处出血点，B超示肝脏多处占位。腹部增强CT示恶性可能性大。给对症支持治疗后，症状缓解，但尚未明确出血原因。患者于2006年6月开始服用埃索美拉唑，反酸、腹泻症状明显好转，停药1 d后上述症状再次出现，服药后症状又好转，曾服用奥美拉唑及雷贝拉唑，但效果欠佳。2006年11月及2007年1月共行2次肝脏介入术治疗，并服多烯胆碱、埃索美拉唑，患者症状未再出现。2007年9月开始患者右上腹憋胀并逐渐加重，B超示肝占位明显增大，收入院。患者患高血压20年，2006年4月右手环指肿胀发黑，经抗血栓治疗后好转。无肝炎病史。育有一女，体健。家庭中无同样疾病记载史，其母患有高血压。

    入院体格检查：一般状况尚可，体型中等，全身皮肤黏膜无黄染，未见蜘蛛痣，无肝掌，眼睑无苍白，无颜面水肿，潮红。心肺无异常病理症，腹部稍隆，柔软。肝质软，肋下4 cm处可触及肝下缘。脾肋下未触及，肝区压痛可疑。叩诊移动性浊音(－)。肠鸣音正常。双下肢无水肿。

    实验室检查。肝功能：总胆汁酸1 385 μmol/L，ALT54 U/L，AST 60 U/L，GGT 113 U/L，ALP 81.5 g/L，TP 65.3 g/L，ALB 35.1 g/L。肝病四项：甲胎蛋白3.2 μg/L。

    腹部B超：肝大，肝内可见多个等高回声结节。左叶较大的约6.2 cm×5.0 cm，右叶较大的约4.6 cm×4.5 cm，周界清，形态不规则，右叶内部可见液性暗区，范围分别约1.6×1.5 cm、3.5×3.8 cm，其他脏器未见异常。

    腹部增强CT：肝内碘油沉积，肝脏多发占位病变，恶性可能性大。与2006年7月比较，肝内占位性病变体积明显增大。

    肝脏穿刺病理：呈腺样排列，细胞小，异型性不明显，间质血管丰富。

    (肝占位)免疫组织化学：CgA(＋)，EMA(＋)，Syn(＋)，CD99(－)，符合神经内分泌肿瘤。

    血清胃泌素测定：615 ng/L。

    CTA(动脉造影基础上作CT)：胃部两处占位性病变。

    特殊治疗：多烯磷脂酰胆碱，埃索美拉唑，肝占位部位行动脉栓塞加化疗术。

    2  研究现状

    胃泌素瘤发病率低于胰岛素瘤和无功能性胰岛细胞瘤，居胰十二指肠内分泌肿瘤的第三位，约占1.8％［1］。

    胃泌素瘤多发生于十二指肠，其次为胰腺。在胰腺，肿瘤通常分界清楚，但无包膜，直径常大于2 cm，质地随间质含量而不同。十二指肠胃泌素瘤虽然体积较小，但与胰腺胃泌素瘤的转移率相同，其生存率低于胰腺泌素瘤［2］。其他部位的胃泌素瘤比较罕见，如：胃、空肠、胆道、肝、肾、肠系膜和心脏。胃泌素瘤分为散发型和MEN1型［3］。散发型多见，约有10％～20％的胃泌素瘤属于MEN1型，散发型胃泌素瘤多为单发，伴有MEN1型的胃泌素瘤常为多发，可合并甲状旁腺、垂体及肾上腺皮质等病变。近期对散发型胰岛素瘤的研究发现80％以上的肿瘤发生22qLOH［4］。这些结果表明位于22q上的某些基因丢失(如抑癌基因TIMP3)可能是导致散发型胰岛素瘤发生的机制之一。

    胃泌素是由胃窦、十二指肠及近端空肠黏膜中G细胞分泌的胃肠道内分泌激素。胃泌素是一种多肽，分5种，其中G17(小Gas)活性强，主要经肾脏代谢。其主要的生理作用是刺激胃酸、胃蛋白酶及胆汁的分泌，促进胃肠黏膜细胞的生长并营养黏膜，促进胃肠运动与收缩。过度分泌临床表现为胃酸分泌过多的症状，如反酸，消化道溃疡，出血，甚至穿孔，以及因黏膜上皮受损和影响胰脂酶活性导致消化不良性腹泻。

    当患者表现为多发性、难治性、少见部位溃疡，剧烈的反流性食管炎及腹泻等症状时应考虑到胃泌素瘤存在的可能。如胃内的pH值大于2，则不支持胃泌素瘤；基础胃酸排泌量与大胃酸排泌量之比(BAO/MAO)大于0.6对胃泌素瘤的诊断有高度特异性［5］。当除外强效抑酸剂的使用，胃窦旷置，肾功不全等其他高胃泌素血症的情况之后，空腹血清胃泌素检测＞500 μg/L时诊断即可成立。此外激发试验(钙灌注试验、胰泌素试验或胰高血糖素激发试验均有助于胃泌素瘤的定性诊断。

    寻找肿瘤原发灶，传统的腹部超声检查，CT、MRI以及血管造影等方法对胃泌素瘤的定位诊断仍有较高的选用价值。赵刚等［6］认为，对于有肝转移的胰腺内分泌肿瘤，MRI是的影像学检查；相反，评价原发性胃泌素瘤时，血管造影是肿瘤定位的。近几年，一些新型的方法开始被应用，如超声内镜，计算机辅助断层摄影术，生长抑素受体闪烁成像技术均提高了胃泌素瘤的检出率。

    胃泌素瘤的治疗目的：抑制胃酸过多，去除临床症状；切除肿瘤，减少肿瘤转移，提高生存率；姑息治疗，减缓转移多灶的生长速度，提高患者远期生存率。手术切除的肿瘤是治疗胃泌素瘤的主要方法，全胃切除术仅适用于抑酸药物治疗效不准，又无法找到胃泌素肿瘤组织的患者。质子泵抑制剂等抑酸药物是有效而安全的，可以改善生存质量，不考虑病死率因素的情况下，抑酸药物可以在15年甚至更长时间内不会出现副作用。生长抑素类似物可用于肝转移者及MEN1胃泌素瘤患者［7］。对于有困难的患者可采用姑息性切除、动脉栓塞术、化疗、乙醇注射等方法。化疗特别适用于恶性胃泌素瘤治疗，对于生长缓慢的胃泌素瘤不作为。

    胃泌素瘤约90％瘤灶分布于“胃泌素瘤三角”(以肝门为上角，十二指肠第三段起始部和胰颈下缘为下角的三角区域，与胚胎来源相关)内。胃泌素瘤完全切除预后较好，10年生存率为90％～100％，不能切除或不能完全切除者5年、10年生存率分别43％、25％。因此，随访时，除测量胃泌素瘤原发灶外，还需进行必要的影像学检查，重点集中在“胃泌素瘤三角”和肝脏，及时发现和治疗转移灶，提高远期生存率。

    据1987年1月—2007年5月报道［8］，约50％～60％的胃泌素瘤诊断时已为恶性，局部浸润性生长及发生转移是恶性的标志。1号染色体杂合缺失(LOH)，且以1q LOH为主，与胃泌素瘤进行性生长和肝转移显著相关。当切除原发肿瘤后，检测1q31～32和1q21～25两个频发区有无LOH对于预测肿瘤的良恶性，判断胃泌素瘤的预后可能有重要的临床意义。

    本患者以反酸、腹泻起病，服用埃索美拉唑后症状消失，停药后症状可再次出现。病理检查肝示肝占位符合神经内分泌肿瘤，空腹血清胃泌素测定615 ng/L，远大于500 ng/L，并且动脉造影发现胃部两处占性病变从而胃泌素瘤发生肝转移诊断确立。此患者胃泌素瘤原发灶位于胃部，较为少见。2005年6月发病至今肿瘤肝转移灶生长速度较快且为多发，不宜行手术切除，故选用了肝动脉栓塞术加局部化疗的姑息治疗方法，患者需长期服用抑酸药物并定时随诊。

【参考文献】
  ［1］徐少明，龚渭华，田华，等.胰岛细胞肿瘤35例诊治分析［J］.中国实用外科杂志，2006，3：26(3)：197199.

［2］MARTIN ANLAUF，NELE GARBRECHT，TOBIAS HENOPP.Sporadic versus hereditary gastrinomas of the duodenum and pancreas：distinot clinicopathological and epidemiological features［J］.World J Gastroenterol，2006，12(34)：5 4405 446.

［3］ANDERSEN D K.Current diagnosis and management of zollingerellison syndrome［J］.Ann Surg，1989，210(6)：685703.

［4］WILD A，LANGER P，CELIK I，et al.Chromosome 22q in parcreatic endocrine tumor：identification of a homozygous deletion and potential prognostic assocications of allelic deletions［J］.Eur J Endocrinol，2002，147(4)：507513.

［5］BANASCH M，SCHMITZ F.Diagnosis and treatment of gastrinoma in the era of proton pump inhibitors［J］.Wien Klin Wochenschr，2007，119(1920)：573578.

［6］赵刚，吴志勇.胃泌素瘤诊治现状［J］.肝胆胰外科杂志.2007，19(1)：6062.

［7］BARTSCH DK，LANGER P，ROTHMUND M.Surgical aspects of gastrinoma in multiple endocrine neoplasia type1［J］.Wien Klin Wochenschr，2007，119(1920)：602608.

［8］FENDRICH V，LANGER P，WALDMANN J，Management of sporadic and multiple endocrine neoplasia type 1 gastrinomas［J］.Br J Surg，2007，94(11)：1 3311 341.

作者：杨洁，王 琦

作者单位：山西医科大学第二医院，山西 太原 030001