中枢神经系统白血病的诊断及治疗新进展

作者：李元媛　秘营昌

作者单位：中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院, 北京100001

 

【关键词】  白血病

　　急性白血病在起病时较少合并中枢神经系统（CNS）白血病，但是如果没有有效的防治措施，不但CNS复发率高，而且预后差。随着诊断治疗水平的提高，治疗方案的不断改进，急性白血病的血液学缓解率（CR）提高，无事件生存率（EFS）延长，但中枢神经系统（CNS）的复发率相对增加，如何预防和治疗中枢神经系统白血病（CNSL）越来越受到重视。由于白血病中枢神经系统复发在儿童中更为常见，CNSL的研究早由儿童治疗组开始，并且相继做了大量相关的临床试验，成人的诊断及治疗选择参照儿童标准。目前对于CNS白血病有效的防治方法主要是颅脑放疗、鞘内注射化疗药和全身化疗。由于颅脑放疗的远期副作用明显，在大多预防治疗方案中力求减少放疗剂量。对于不同危险层次的患者采取不同的预防措施，一定程度上避免了治疗不足和过度治疗，取得了较好的总体疗效。CNS复发后的病人大多采用含有颅脑放疗的治疗方案，三氧化二砷可能成为治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）CNS复发的新的选择。

　　1CNS白血病诊断标准

　　1.1中枢神经系统白血病的诊断标准

　　按照CCG（Children′s Cancer Study Group）的诊断标准［1］，有白血病或淋巴瘤基础疾病的患者脑脊液离心后原始细胞>5/ μl，有脊髓麻痹症状，或者存在颅脑及脊髓的占位即可诊断为中枢神经系统白血病。

　　1.2脑脊液细胞成分与诊断及预后的关系

　　St Jude儿童医院［2］对患者脑脊液离心后的状况分类为以下几种：(1) CNS1：未见原始细胞; (2) CNS2：可见原始细胞，但＜5/ μl；(3) CNS3：原始细胞数≥ 5/ μl；(4)TLP（-）：红细胞>10/L，未见原始细胞；(5)TLP（+）：红细胞>10/L，且可见原始细胞。CNS3是诊断中枢神经系统白血病（CNSL）的有力依据；关于CNS2，尚不能达到CNSL的诊断标准，大多数人认为脑脊液中只要出现原始细胞，即使细胞数少于5/ μl，也提示CNS复发几率大［3］。Pui  ［4］对CNS2的患者进行分析发现，具有更多的危险因素，CNS复发率也明显高于CNS1组。普遍认为TLP（+）与创伤造成的脑脊液污染相关，有关研究证实了TLP（+）患者的CNS复发率较高，预后也较差［5］。但是CNS2和TLP（+）患者的预后仍然区别于CNS3，并不能诊断为CNSL。St Jude 儿童医院［2］在XIIIB的研究中，对CNS2和TLP（+）患者给予了更加频繁的鞘注，CNS3患者还接受了颅脑放疗。结果显示CNS1、CNS2、TLP（－）和TLP（+）的5年无事件生存率（EFS）无差别，只有CNS3的EFS较低。

　　2CNS白血病发病率

　　由于淋巴细胞具有更强的侵袭性，急性淋巴细胞白血病（ALL）更易出现CNS侵犯，Hill 等［6］报道初诊的儿童ALL患者合并CNS侵犯的发生率为3%～5%，如果不采取预防措施，复发率可达到30%～40%。成人ALL初诊时CNS发病率与儿童相似，但是由于治疗效果差，骨髓复发率高，所以CNS的复发率相对较低。急性髓系白血病（AML）总体较少侵犯CNS，但是单核细胞亚型出现CNS复发的可能性偏高［7］，亦有人作过比较，单核细胞亚型的患儿的CNS复发率达到26%，而其他类型的AML只有3%［1］。由于预防CNSL措施的采用，急性髓系白血病的CNS复发率已经降至5%～10%［7］，急性淋巴细胞白血病的CNS复发率降至2%～10%。

　　3CNS白血病治疗

　　颅脑放疗、鞘内注射化疗药物和大剂量化疗是预防CNS复发的有效措施，对于已经出现CNS复发的患者，以上3种治疗仍然是有效的。由于各种治疗都有相应的副作用，许多患者虽然获得较长生存期，但是生活质量明显下降，治疗不足及过度治疗都是有害的，对不同危险因素的患者应采取不同的治疗方案预防CNS复发，以取得更好的疗效。

　　3.1颅脑放疗Riccardi等［8］认为颅脑放疗可以直接杀伤中枢神经系统内的肿瘤细胞，但也有解释是放疗可以增加血脑屏障（BBB）的通透性，有利于化疗药物通过而起到抗肿瘤作用。St Jude 儿童医院的早期研究表明颅脑放疗能够有效预防CNS复发，并且认为24 Gy的总剂量是足量、有效的。由于放疗的后期副作用明显，继发肿瘤的发生率达到20%［2，9］，对内分泌、神经精神系统均有毒性作用［10］。而且有人认为放疗使病人的化疗耐受性下降，并不改善终结局［1］。所以在很多研究中都力求减少放疗剂量，甚至尽量不采用放疗［6］。多个儿童及成人的临床试验证明：对于没有CNS复发危险因素的患者不需放疗，通过足够剂量的全身化疗和鞘注化疗药来预防CNS复发，不但不影响疗效，而且减少了治疗相关的副作用［2,11～13］。但是高危患者是否需要接受放疗仍有争议：BerlinFrankfurtMünster（BFM）治疗机构认为高危组患者应该接受放疗，但是总剂量可以减少至12 Gy，同时需继续全身化疗，CNS3患者需要接受18 Gy的放疗。但是St Jude儿童医院在Study XIIIB的研究中认为，即使有CNS复发的危险因素，甚至CNS3的患者在大剂量化疗和鞘注化疗药物的保驾之下，也可以不需要放疗。

　　3.2鞘注化疗药物大量的临床实践证明鞘注是安全有效的，只是频率和和总剂量还没有很明确。在UKALL XI的试验中显示2次鞘注间隔8～12周都是相对安全的，但是如果间隔超过18周，患者出现CNS复发的机会就会增多 ［6］ 。在药物的选择上，DCLSG (Dutch Childhood Leukemia Study Group)及CCG均发现化疗方案中使用地塞米松效果优于其他糖皮质激素，原因是地塞米松有更加好的CNS通透性和肿瘤细胞杀伤力［11，12］。 CCG对1996～2000年多中心的2 030名患者进行随机分组，分别给予单独MTX鞘注（ITMTX）和阿糖胞苷、琥珀酸氢化可的松、MTX三药联合鞘注（ITT）预防CNS复发，结果显示虽然ITT组的CNS复发率相对低，但由于其全身复发和睾丸复发率增加，终2组的EFS相当。对于这一矛盾现象，有种解释是：CNS复发并不是独立出现的，而很可能是全身复发的表现，因为CSF中出现原始细胞比骨髓复发更加容易被发现，而仅针对CNS的干预治疗，比如鞘注阿糖胞苷其实是掩盖了病情，复发的部位便从CNS转到了骨髓，睾丸或其他髓外器官。ITT的不良作用可能在于影响了观察者及时发现病情而耽误治疗［11］。所以在鞘注同时必须给予全身化疗，三联鞘注化疗药时，全身化疗剂量需要更大一些。在鞘注时机的选择上，尚未达到统一，很多治疗机构在诊断时行脑脊液穿刺，同时鞘内注射化疗药，以便根据脑脊液情况，对不同危险分级给予相应的治疗［2］。但是有学者发现创伤在脑脊液穿刺中非常常见，发生率高达21%，而初治的患者中，这些创伤操作后的脑脊液离心后50%以上可以发现肿瘤细胞，TPL(+)的患者CNS复发率较高，预后更差，提示由于操作引起的脑脊液污染很可能造成了医源性的肿瘤细胞种植［5］。所以有人建议在治疗达到完全缓解后再做脑脊液穿刺［14］。虽然TLP(+)患者可以通过增加鞘注次数和全身化疗而得到较好的预后，创伤性的操作应该尽量避免。因为创伤不但造成了脑脊液的污染，创伤所致的血肿、碎片和蛛网膜下腔出血，还可以导致髓鞘塌陷，甚至有的创伤还能引起神经精神障碍和脊索损伤。

　　3.3全身化疗血脑屏障对大部分化疗药通透性差，但是静脉注射大剂量MTX和阿糖胞苷可以通过血脑屏障，所以长期以来作为预防CNS复发的有效治疗。有研究发现静脉MTX的使用虽然降低了血液学及睾丸复发率，但是对CNS复发的控制效果并不显著，可能由于MTX用量偏小（0.5～1/m2），MTX在CSF的浓度只有血浆中的1%～3%［15］，这就意味着如果要达到1 μM的浓度，静脉用量就需要达到5 g/m2［15］。加大MTX用量（5 g/m2）可能会提高疗效，但是将与之同时出现更大的副作用。MTX除了化疗时的副作用，还可以导致远期的神经精神毒性，甚至脑病［16］。所以有些学者建议静脉MTX联合鞘注MTX会取得更好的效果，有学者对多个不使用颅脑放疗的预防治疗进行分析，发现联用大剂量Arac的方案优于单独应用大剂量MTX和鞘内注射化疗药的方案，而且Arac的总剂量达到一定数量后才能取得更好的预防效果［17］。

　　3.4CNS复发的治疗CNS复发可以独立出现、和骨髓复发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不及时调整治疗方案，超过80% 的儿童患者很快出现全身复发甚至死亡。有关研究发现，成人CNS复发的预后更差，5年生存率为0［3］。治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑放疗，另外自体和异体造血干细胞移植也作为可选的补救措施。虽然有人认为颅脑放疗不是必要的，但是大多治疗中仍然将此作为选择。儿童肿瘤组降低了放疗的剂量，初次缓解时间< 18个月的患者接受24 Gy的头颅放疗和15 Gy的脊髓放疗，而初次缓解时间较长的仅需要在再次诱导治疗的前12个月颅脑放疗18 Gy。虽然放疗剂量减小，但是对于初次缓解时间>18个月的患者效果肯定，4年EFS生存率仍为77.7%。

　　3.5三氧化二砷的应用由于AML的CNS复发率低，不建议对无症状的患者进行诊断性穿刺，也不建议对大多数完全缓解的患者常规脑脊液穿刺（WBC>100×109/L及单核细胞亚型的患者除外）。近年来，全反式维甲酸（ATRA）在急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗中广泛使用，使得细胞因子分泌增多，增加的细胞黏附分子使白血病细胞易于穿过血脑屏障，CNS复发率出现了上升趋势［18］。复发后的治疗仍然以鞘注和全身化疗作为。由于脉络膜对重金属有阻断作用，三氧化二砷很难通过血脑屏障，但是近期香港Queen Mary Hospital在给一名孤立CNS复发的APL患者治疗中应用了三氧化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通透性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水平很高，对于这一现象的解释可能是出现CNS复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通透性增加［19］。这一发现对于APL患者CNS复发后的治疗提供了新的提示，如果三氧化二砷能够达到有效的治疗目的，就可以取代颅脑放疗和全身化疗，减少治疗相关副作用，延长生存期和提高生活质量。

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