介入性热化疗栓塞治疗结肠癌肝转移

作者：赵年,夏进东*,李春华,李云珍　　作者单位：郧阳医学院附属东风医院影像部,湖北 十堰 442008

　　【摘要】 目的：评价介入性热化疗栓塞治疗结肠癌肝转移的临床效果。方法：63例结肠癌肝转移患者随机分为两组，热化疗组30例，将5Fu、丝裂霉素及顺铂用热疗机加热至65 ℃后经导管缓慢注入肝动脉，再用超液化碘油栓塞肿瘤供血动脉。常温组33例，经导管将与热化疗组相同化疗药常温灌注后用超液化碘油栓塞肿瘤供血动脉。观察体温、肝功能变化。每月复查癌胚抗原(CEA)及肝脏CT，观察肿瘤内碘油沉积及病灶大小、数目，统计患者生存率。结果：治疗后热化疗组生存率较常温组有显著性增加(P<0.01)，其6、12、18、24月生存率分别为、93%、73%、60%;其肿瘤数目及大小较常温组明显减少和缩小(P<0.01);两组之间碘油沉积、体温、肝功能变化无差异(P>0.05)。结论：介入性热化疗栓塞治疗结肠癌肝转移能显著提高疗效，延长生存期。

　　【关键词】 结肠癌;肝;转移;介入性;热疗

　　Interventional Thermochemoembolotherapy for Hepatic me[x]tastasis of Colon Carcinoma ZHAO Nian,XIA Jindong*,LI Chunhua,LI Yunzhen,LI Dexiu (Department of Radiology,Dongfeng Hospital,Yunyang Medical College,Shiyan,Hubei 442008,China)

　　Abstract :ob[x]jective To evaluate the clinical effects of interventional thermochemoembolotherapy on patients with hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma.Methods Sixty three patients suffering from hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma were randomly divided into thermochemotherpy group(30 cases) and routine chemotherapy group(33 cases).In thermochemotherpy group,5Fu,mitomycin and cisplatin which were heated to 65℃ were slowly injected into hepatic artery through catheter,and then embolized the feeding artery of carcinoma by lipiodol.In routine chemotherapy group,the same drugs without heating were used with the same way as the thermochemotherpy group.Body temperature and hepatic function were observed.CEA and liver CT were performed monthly,the situation of lipiodol deposition as well as the size and number of tumor was observed and the survival rate was also analyzed every month. Results Compared with routine chemotherapy group,the survival rate was significantly increased in thermochemotherpy group,and the survival rate of 6,12,18,24 months was ,93%,73%,60%,respectively.The size of tumor was smaller and the number was less in thermochemotherpy group than routine chemotherapy group significantly(P<0.01).However,there was no significant difference between two groups in lipiodol deposition,temperature,hepatic function and complication(P>0.05).Conclusion Interventional thermochemoembolotherapy can effectively enhance efficacy of hepatic me[x]tastasis of colon carcinoma,and prolong survival time.

　　Key words:Colon carcinoma;liver;me[x]tastasis;Interventional;Thermochemotherpy

　　研究发现约35%的结肠癌将出现肝转移，其中50%在切除原发病灶时已发生了转移[1]，尽管外科手术切除为性治疗肝转移癌的疗法 ,但仅 20 %～25 %的患者适合外科手术疗法。有研究发现热化疗对表浅恶性肿瘤的疗效要明显优于单纯热疗或化疗[2]，临床经肝动脉用热化疗及热碘油栓塞治疗原发性肝癌也取得了明显疗效[3]，但结肠癌肝转移热化疗栓塞方面的研究并不多见。我科自2004年开始尝试将介入热化疗栓塞技术用于治疗结肠癌肝转移，并对其进行全面的评估分析。

　　1 材料和方法

　　1.1 一般资料

　　收集我院2004年2月-2007年7月经临床或影像学证实结肠癌术后肝转移患者63例。其中男35例，女28例，年龄介于36～67岁之间，平均46岁。结肠癌术后发现肝脏转移时间为1月～26月，平均15月。CT肝脏增强扫描示肝内多发转移灶，转移灶平均>3个，癌胚抗原(CEA)>18 μg/L。63例结肠癌肝转移患者随机分为两组，热化疗组30例，常温组33例。

　　1.2 设备和药物

　　血管造影机选用西门子Angiostar型1250 mA血管造影机;热疗设备为珠海和佳公司产HGC3000型介入热疗机;导管器材为Yashiro 4F超滑导管、Terumo 0.035超滑导丝。化疗药物为5Fu 1000 mg、丝裂霉素8～10 mg、顺铂60～80 mg。

　　1.3 步骤

　　⑴采用Seldinger方法行股动脉穿刺插管，常规行腹主动脉和肠系膜上动脉造影，了解肿瘤的供血特点、肿瘤数目、判断有无肝动脉变异、有无异常的肝动脉、肝静脉分流，如有就先处理瘘口，用明胶海绵颗粒做初步栓塞，既可栓住动静脉瘘，又可有效减缓血流速度，使热化疗的热量不易散失。⑵导管端位置：结肠癌肝转移肝内往往为多发转移灶，肿瘤供血动脉多而细小，导管难以超选择性插入肿瘤供血动脉，故管端要避开胃十二指肠动脉开口，进入肝固有动脉、肝右动脉或肝左动脉即可。⑶热化疗组将化疗药物分别以250～500 mL生理盐水稀释后，用介入热疗机加热至65 ℃，经导管以3 mL/min流量缓慢注入，注射完毕后透视下再缓慢注入超液化碘油乳剂10～20 mL。常温组采用相同化疗栓塞方法，但化疗药物不加热，常温注入。

　　1.4 观察指标

　　每月复查CT和CEA 1次，观察碘油沉积情况及肿瘤大小、数目变化及有无并发症出现，所有患者每间隔一月重复上述治疗，少完成 3 次。记录热化疗组与常温组碘油沉积情况、肿瘤大小、数目、CEA、体温、Child分级肝功能变化、治疗后的生存率。数据进行统计学处理，检测有无显著性差异。

　　2 结果

　　两组治疗前后结果见表1～3。经统计学检验热化疗后两组之间碘油沉积、肝功能变化无显著性差异(P>0.05);但肿瘤大小、肿瘤数目、CEA变化、生存率均存在显著性差异(P<0.01)。表1 肝转移治疗前肝功能及肿瘤特点定量比较表2 热化疗后两组肝功能及肿瘤变化的比较表3 热化疗组与常温组治疗后两组生存率对比

　　3 讨论

　　目前结肠癌的治疗仍以外科手术为方法，通过手术切除肿瘤病灶，达到目的，但对于转移灶则无能为力[4]。结肠癌肝转移是临床晚期的一种表现，如不采取积极有效的治疗措施，患者大多数在半年内死亡[5]。Asabun等报道结肠癌患者中35%发生肝转移，其中10%～20%就诊时已有肝转移[1];对结直肠癌肝转移瘤外科手术切除是主要的治疗方法,但由于肝脏转移的部位,病灶数目的不同,实际上能切除者并不多,介入化疗灌注及栓塞是重要的治疗手段[6]。

　　介入性热化疗栓塞是近年来国内外关注的治疗肿瘤的新热点，它主要是利用先进的导管技术，将热疗与化疗、栓塞有机结合，通过其热效应、化学效应、栓塞效应，或三者叠加作用，直接破坏深部肿瘤细胞，成为有效遏止深部中晚期恶性肿瘤发展的新手段。介入治疗的疗效受多种因素影响，肝转移瘤的血供是影响疗效的主要因素[7]。有实验发现，经肝动脉灌注同位素标记的FUDR，在肝脏转移灶的药物浓度是门静脉灌注的15倍，是全身静脉化疗的400倍，某些化疗药物经过肝脏就几乎完全被摄取[8]。认为直径大于3 mm转移灶主要由肝动脉而非门静脉供血，此乃经肝动脉进行介入栓塞治疗的解剖学基础。

　　热疗除了直接的细胞毒作用外，还可改变肿瘤内微循环的结构和功能，从而起抗肿瘤作用。肿瘤内的毛细血管由单层内皮细胞构成，缺乏弹性基底膜，内皮细胞缺陷部分由瘤细胞填补，肿瘤细胞增殖时阻塞血流，造成低氧、低pH状态，增强了对肿瘤细胞的热损伤。其次,肿瘤内血流较少，热消散比正常组织慢，这种不完善的肿瘤血管也易遭受热损伤[9]。热疗还可通过改变血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶、纤维蛋白溶解酶及黏附因子的表达而抑制肿瘤侵袭和转移[10-12]。热疗亦可提高免疫能力，高温可促进免疫细胞包括NK细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞的活性，促进细胞因子的合成及增强免疫效应[9]。

　　热化疗对肿瘤的抑制、杀伤作用已得到体内外实验和临床应用所证实，温热与化疗药合用可增强对各期瘤细胞的杀伤效果。热疗与化疗叠加作用，疗效将大幅提高。其协同作用表现在热化疗(42℃～45 ℃)可增加化疗药的膜通透性，促进化疗药的细胞内移行，提高耐药细胞的敏感性，减缓癌细胞对化疗药损害的修复[13]。

　　灌注液温度对机体的损伤也不可忽视。动物实验表明：肝动脉热灌注时，控制导管流出的温度在45℃～50 ℃之间，对正常肝组织不会产生明显的损伤，超过50 ℃，则会造成程度不等的破坏[14]。体外实验发现，当用80 cm的导管，以40 mL/min的速度推注65 ℃的水时，导管口的温度约为52.2 ℃，60 ℃时为50 ℃，55 ℃时约为48.2 ℃[15]。本组使用介入热化疗机，将化疗药物精确加热至65 ℃恒温，以3 mL/min流量经80 cm导管灌注时体外实测导管口流出温度均值为46.9 ℃，故临床上对肝癌患者应用经肝动脉60 ℃介入性热疗是安全的。

　　本研究利用介入热疗机精确控制温度和注射流速，将65 ℃化疗药物以3 mL/min的流量缓慢匀速灌注。结果表明，热化疗组从肿瘤缩小、数目及血清CEA变化上明显优于对照组，患者生存率也明显提高。由此可见，介入性热化疗栓塞治疗结肠癌肝转移能显著提高疗效，延长患者生存期，是一种安全、有效的治疗方法。

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