输卵管炎性不孕的相关细胞因子研究现状

     作者：熊智慧,程泾,朱晓芙　　作者单位：浙江杭州,浙江中医药大学
     输卵管性不孕是导致女性不孕的重要原因之一，据不同报道，占5%～58%[1]，故也有认为已成为不孕原因的首位。病变原因除少数由子宫内膜异位症及输卵管发育异常外绝大多数为输卵管炎性疾病，而因不孕前来就诊的几乎又皆为慢性输卵管炎症。至于致病菌除化脓性细菌、结核杆菌外，近年来的研究表明多数是由于行传播疾病的病原体如淋病双球菌、沙眼衣原体、支原体，其中主要指解脲支原体等感染所致，其中淋病感染占1/3，沙眼衣原体和生殖道感染占60%～80%。这与性传播疾病发病率上升有关[2,3]。

　　输卵管的炎性病变可致管腔渗出、粘连、僵硬、固定，妨碍输卵管捡卵，精卵结合及输送受精卵等功能，而造成不孕。其导致的不孕是一个复杂的病理生理活动，生殖细胞的发育、成熟、受精、着床、胚胎发育等除了受下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌调节外，还受输卵管、卵巢等局部调节因素的影响，这些调节因素形成网络发挥着生物活性作用。兹将近年来备受关注的与输卵管炎导致不孕的相关细胞因子，如白血病抑制因子、表皮生长因子、白介素-2、白介素-6、肿瘤坏死因子-α及干扰素-γ等分别阐述如下，以有助于中西医防治输卵管炎、输卵管性不孕、输卵管妊娠等疾病。

　　1 白血病抑制因子(LIF)

　　白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor, LIF)是白细胞介素-6(IL-6)家族中的一员，是一种具有广泛生物学功能的细胞因子。它在不同组织具有不同的生物学活性。研究发现，LIF及其受体(LIFR)在女性生殖系统的表达与生殖过程密切相关;在人月经周期LIFmRNA和LIF蛋白的表达呈周期性依赖模式，在增生期子宫内膜组织表达甚低，分泌中、晚期的表达量明显增高，与正常胚泡着床期一致，且在早孕蜕膜中仍维持较高水平。有研究认为，LIF可能是胚泡发育的营养因子，参与早期胚胎发育和增强胚胎的生存能力[4,5]，LIF对生殖的影响为促进卵泡着床和维持妊娠过程，且与卵巢激素的周期性活动有关。

　　输卵管是受精、早期胚胎发育及常见的异位胚泡植入部位，通过其纤毛蠕动促使胚泡运行。利用培养的人输卵管组织进行研究表明，输卵管上皮细胞和间质细胞也表达和分泌LIF，同时胚胎着床一些必不可少的细胞因子在输卵管也有合成，这些细胞因子为受精、早期胚泡发育、转化和成功植入创造了适宜的生理环境，在生殖过程中起关键作用。还有研究表明培养的输卵管上皮细胞在经过生长因子和炎症细胞因子处理后，LIF的表达在基质细胞会明显增强[6]，提示LIF在促进胚泡着床的过程中，还有其他细胞因子参与，共同形成调节网络;同时还表明，输卵管LIF和LIFR表达增强可能与炎症有关。因此，深入研究LIF及LIFR在输卵管的表达，对探讨LIF在女性生殖过程中的作用及其他细胞因子作用的关系有实际意义。

　　2 表皮生长因子(EGF)

　　表皮生长因子(Epidermal Growth Factor, EGF)在人体多种组织(上皮组织，中胚层组织)均有分布，参与多种生理病理功能的调节。EGF受体为一分子质量为170ku的糖蛋白，由细胞外EGF结合部位、跨膜区和具有酪氨酸激酶活性的细胞内蛋白三部分组成。现在已经证明许多生长因子在胚胎对子宫内膜粘附和穿入过程中起重要作用，EGF也被列为“植入窗口”的标记分子之一[7]。

　　研究EGFR在子宫内膜和胚胎中的表达文献的报道较多，针对输卵管的报道较少。EGFR不仅在正常子宫内膜表达，在正常输卵管组织及输卵管妊娠的蜕膜中也存在。目前认为，炎症反应引起输卵管结构异常，运送功能障碍，影响受精卵的发育和输送，这是导致胚泡滞留于输卵管的重要因素;同时炎症反应所产生的细胞因子、粘附分子以及某些输卵管蛋白质，不仅参与免疫炎症反应，还通过介导产生其他的细胞因子来参与或影响胚泡植入进而导致输卵管妊娠的发生[8,9]。可以推测，输卵管的炎症、环境或人为的雌激素水平变化，一方面引起输卵管运动异常，使胚泡滞留于输卵管;另一方面则引起诸如EGFR等着床期的一些特异分子的表达异常，从而使受精卵滞留并着床于输卵管导致输卵管妊娠的发生。

　　3 白细胞介素-2(IL-2)

　　白细胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)是在研究T细胞长时间生长的条件下发现的。它是机体免疫调节网络中的核心物质，与其他细胞因子有协同和拮抗作用，共同完成机体免疫功能的平衡调节作用。

　　近来一些研究发现，炎症损伤的输卵管局部出现TH1样CK微环境，即输卵管组织中IL-2表达增加，其参与生殖免疫功能调节，而且对胎儿的调节也十分重要。IL-2介导细胞免疫，对胎儿产生不利影响。研究发现IL-2可能就是胚胎毒性因子之一，具有抗妊娠的作用。已经证实，白细胞介素-2(IL-2)与肿瘤坏死因子(TNF)及抗心磷脂抗体(ACA)都可能影响早期胚胎的发育，造成早期胚胎的丢失[10]。其可能机制为：IL-2可以刺激脾细胞产生γ干扰素(IFN-γ)，通过IFN-γ抑制子宫内膜分泌生长因子;或直接影响滋养层的发育及刺激子宫收缩而导致流产。此外，IL-2尚可促进淋巴细胞增生，影响封闭抗体的形成，使母体对胚胎产生免疫攻击，从而抑制胚胎发育，引起早期胚胎的丢失。

　　4 白细胞介素-6(IL-6)

　　白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)可由多种淋巴细胞和非淋巴细胞样组织细胞包括T细胞、B细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞等合成和分泌，并作用于不同的靶细胞。IL-1、IFN-γ、IL-4、CD40、病毒和细菌感染都可诱导IL-6表达。IL-6是一种糖蛋白，由184个氨基酸组成，其分子量为21～26ku。受体IL-6R属于促红细胞受体超家族，含有2个内在的N-糖化位点与4个半胱氨基酸残基，广泛表达于淋巴细胞及非淋巴细胞表面。

　　IL-6是炎症反应的主要标志之一，在生殖生理及输卵管内膜的再生修复中起重要作用。Rier SE等[11]认为IL-6水平增加与炎症有关，可能是单核巨噬细胞合成这些因子的能力增强，经循环使血中细胞因子增加，介导吸引活化的单核巨噬细胞和炎症细胞进入腹腔所致。有研究发现IL-6参与慢性炎症自身发展的病理生理，终形成输卵管局部组织粘连、促进肉芽纤维组织的生长[12]，是造成不孕的原因之一。此外，IL-6还可通过干扰下丘脑-垂体-卵巢功能导致机体内分泌功能紊乱而抑制早起胚胎的发育，终导致不孕。

　　5 肿瘤坏死因子α(TNF-α)

　　肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-alpha ,TNF-α)是由单核、巨噬细胞产生一种多效能的细胞因子，具有杀伤肿瘤、抗感染、促进细胞增殖及炎症介导的作用，既具有有利的生物学功能，又具有有害的生物学效应，与生殖免疫密切相关，其所起的作用取决于局部含量的高低以及与激素之间的内环境。

　　TNF-α可刺激输卵管分泌前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)、前列腺素F2a(prostaglandinF2,PGF2a)内皮素和血管紧张素-Ⅱ等，这些物质可刺激平滑肌收缩，与输卵管内配子及早期囊胚的运输有关。其对女性输卵管慢性炎症的影响，在于TNF-α产生越多，输卵管损伤越严重，影响配子及胚胎的质量，易致不孕或异位妊娠，阻断TNF-α的产生可减轻输卵管炎中的输卵管损伤程度[13]，因而提出输卵管炎中的输卵管损伤部分由TNF-α介导。其产生机制可能是TNF-α能刺激单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞合成更多的白细胞介素(IL)-1、6、8和TNF-α，促进了炎症的反应，加重了输卵管的损伤和盆腔局部的粘连，同时刺激成纤维细胞增殖，参与炎症瘢痕形成，造成输卵管狭窄、阻塞等，从而造成不孕。

　　6 干扰素γ(IFN-γ)

　　干扰素(Interferon, IFN)根据其产生细胞不同和理化性质、物学特性的差异可分为α干扰素(IFN-α)、β干扰素(IFN-β)和γ-干扰素(IFN-γ)。它们在机体免疫调节、抗病毒感染中具有重要作用。IFN-γ由活化的T细胞产生，与输卵管损伤有关。

　　ShcheglovitovaUu发现感染妇女血清IFN-γ水平升高[14]。亦有研究动物及人类在生殖道感染支原体后IFN-γRNA及IFN-γ升高，并伴有上生殖道的损伤及纤维化[15]。IFN-γ是迟发超敏反应(DHSR)中重要的细胞因子，其参与支原体感染所致输卵管损伤的机制可能为促使其他细胞因子产生，共同发挥细胞毒性作用，如结合IL-1、TNF-α、TNF-β等参与组织损伤及疤痕形成过程。

　　7 结论

　　综上所述，正常输卵管具有适宜于胚泡着床的结构，并可表达着床期一些特异分子，是妊娠发生的基础，作为“植入窗口”的标记分子之一，LIF及EGFR是使胚泡滞留于输卵管并在该处着床的重要因素，其变化可能受局部炎症反应和体内外环境激素水平的影响。可以得出，炎症反应所产生的细胞因子可以通过介导产生其他的细胞因子来参与或影响胚泡植入进而导致输卵管妊娠的发生，这些细胞因子又从另外的角度阐释了输卵管炎导致的不孕。但是这些细胞因子是如何被调控及调控的机制还有待于进一步研究。

　　IL-2、IL-6、TNF-α及IFN-γ或是干扰精卵结合，或是通过对早起胚胎产生毒性作用，或是发生炎症反应，造成输卵管及盆腔广泛粘连，干扰了生殖过程，与不孕密切相关。

　　总之，这些细胞因子从不同的角度出发，相互作用，相互制约，构成复杂的细胞因子网络，对输卵管炎性不孕的发生起重要作用。同时可以看出，对细胞因子的深入研究将有助于阐明不孕症的病因，为不孕症提供特异诊断工具和可靠的治疗方法。同时也为寻找更好的避孕措施及提高IVF的成功率提供理论依据。