贝伐单抗联合伊立替康二线治疗晚期转移性结直肠癌的临床研究

作者：李杰　　作者单位：河北省沧州市中心医院肿瘤二科

　　【摘要】 目的　观察贝伐单抗与伊立替康联合用于晚期结直肠癌二线治疗的近期疗效和安全性。方法　在22例晚期结直肠癌患者中，应用贝伐单抗与伊立替康联合的生物化疗手段进行治疗，观察疗效及不良反应。结果　22例患者中，有8例(36.4%)部分缓解(PR),12例(54.5%)稳定(SD),2例(9.1%)进展(PD)，有效率(ORR)为36.4%，疾病控制率(DCR)为90.9%。治疗耐受性良好，主要不良反应为粒细胞减少和腹泻。结论　贝伐单抗联合伊立替康用于晚期结直肠癌的二线治疗效果好、疾病控制率高、耐受性良好。
　　【关键词】 结直肠肿瘤;贝伐单抗;伊立替康;生物靶向治疗

　　结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的消化系统恶性肿瘤之一。结直肠癌发病的部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。据统计，全球每年大约有800 000例新增结直肠癌患者，严重危害了人类的健康。2009年，美国大约有49 920例死于结直肠癌[1]。在中国结直肠癌的发病率和病死率呈逐年上升的趋势，而且每年大约有100 000例死于结直肠癌[2]。为观察贝伐单抗联合伊立替康联合治疗晚期转移性结直肠癌的近期疗效及其安全性，我院2009年5月至2010年8月采用该方案二线治疗晚期结直肠肠癌患者22例，取得了较好的疗效及耐受性，报告如下。
　　1　资料与方法
　　1.1　一般资料
　　22例患者中，男14例，女8例;年龄31～78岁，中位年龄58岁。原发灶部位：直肠10例，乙状结肠4例，升结肠5例，横结肠3例(含脾曲)。转移情况：肝转移17例，腹盆腔淋巴结转移11例，肺转移5例，纵隔淋巴结转移5例，吻合口局部复发5例，腹壁转移2例，骨转移1例。
　　1.2　入选标准
　　病理学证实的晚期转移性结直肠腺癌，或局部晚期无法手术切除或术后复发转移的结直肠癌患者;一线治疗使用奥沙利铂±氟尿嘧啶类药物后病情进展;至少有1个可测量病灶(螺旋CT或MRI≥1 cm);肺转移者，转移灶占肺体积需<30%;肝转移者，转移灶占肝脏体积需<50%;肿瘤K-ras基因检测为野生型;生育期女性应保证在研究期间避孕;ECOG状态分级0～2;生存预期≥3个月;血红蛋白≥90 g/L，WBC≥3×109 /L，粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L;血清胆红素(TBIL)≤1.5倍的正常值上限(ULN);碱性磷酸酯酶(ALK)≤2.5倍ULN或≤5倍ULN(肝转移者);天冬氨酸转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5倍ULN或≤5倍ULN(肝转移者);血肌酐≤1.5倍ULN;患者无脑转移;认知能力正常;心肺功能正常。
　　1.3　治疗方法

　　所有患者均接受贝伐单抗联合伊立替康的生物化疗方法进行治疗。用药方案：伊立替康180 mg/m2，1次/2周;贝伐单抗，5 mg/kg,1次/2周。上述治疗以6周为1个周期，每周期结束后复查CT/MRI评价疗效，详细记录客观病灶变化情况，每周复查血常规，每2周复查1次尿常规和肝肾功能。
　　1.4　疗效评价

　　按美国癌症研究所提出的RECIST实体瘤客观疗效评定标准进行判定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，计算客观有效率(ORR=CR+PR)和疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)。
　　1.5　不良事件(AE)分级

　　按美国卫生部所属国家卫生院颁布的常见不良反应标准(CTCAE 3.0)进行分级。
　　2　结果

　　2.1　近期疗效评价

　　所有患者均接受了至少1个周期治疗，多接受5个周期治疗。22例患者中，CR患者0例，PR患者8例(36.4%)，SD患者12例(54.5%)，PD患者2例(9.1%)，ORR为36.4%，DCR为90.9%。
　　2.2　安全性观察
　　所有患者中，不良反应均较轻。共发生不良事件74例，其中以腹泻(12例)、发热性中性粒细胞减少(11例)、恶心(8例)、呕吐(7例)较为常见。在74例不良事件中，1级不良事件23例(31.08%);2级不良事件42例(56.76%);3级不良事件6例(8.11%);4级不良事件2例(2.70%)。见表1。　表1　不良事件发生情况

　　3　讨论

　　结直肠癌患者Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期的5年生存率分别是93.2%、84.7%、72.2%、83.4%、64.1%、44.3%、8.1%，晚期结直肠癌患者的生存率非常低[3]。对于晚期结直肠癌患者来说，全身化疗仍然是主要的治疗手段。5-氟尿嘧啶(5-Fu)一直是结直肠癌化疗的主要药物，但在治疗失败后缺乏有效的后续治疗手段，患者的中位生存期在12个月左右，直到伊立替康和奥沙利铂的出现，才为晚期结直肠癌的治疗前景带来了明显的变化，而近年来分子靶向治疗药物西妥昔单抗和贝伐单抗的出现更为结直肠癌患者带来了更大的益处。近年来随着新的化疗药物及化疗方案的应用，使晚期结直肠癌患者的生存率得到了改善。
　　伊立替康是半合成水溶性喜树碱衍生物，为DNA拓扑异构酶I抑制剂，通过与拓扑异构酶I-DNA断裂单链复合物结合为稳定的复合物，抑制拓扑异构酶I对DNA断裂单链的重新链接作用，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和DNA合成，终抑制细胞分裂伊立替康在大多数组织中经羧酸酯酶作用产生活性代谢产物SN-38，后者抗肿瘤活性是伊立替康的100～1 000倍。伊立替康单药用于进展期结直肠癌的一线治疗有效率为17%～32%，二线治疗有效率为17%～27%。
　　除了化疗药物以外，靶向分子药物也发挥了重要的作用。目前，在美国上市的用于晚期结直肠癌治疗的单抗类药物有：贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗。贝伐单抗是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点;西妥昔单抗是一种嵌合型IgG1单克隆抗体，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点;帕尼单抗是一种完全人源化IgG2单克隆抗体，以表皮生长因子受体为靶点。
　　VEGF是重要的促血管成生因子之一，它直接促进血管内皮细胞增殖，从而促进新生血管的生成。研究显示，结直肠癌中有60%～80%具有VEGF受体高表达，VEGF的过表达与结直肠癌的侵袭力、血管密度、转移和复发、预后等密切相关。因此，VEGF是CRC患者抗血管生成治疗的重要靶点。贝伐单抗是针对VEGF的人源化单克隆抗体，可以封闭VEGF，使VEGF不能与其受体相结合，同时，它可以降低肿瘤间质液体压力，从而有利于化疗药物到达肿瘤部位发挥抗肿瘤作用。
　　2004年，贝伐单抗在美国上市，其关键性的试验是贝伐单抗联合IFL方案(5-Fu、亚叶酸钙、伊立替康) 在晚期结直肠癌一线治疗方面与IFL方案的疗效比较[4]。该试验共纳入患者813例(均为未经治疗的晚期结直肠癌患者)，试验组402例(IFL方案+贝伐单抗)，对照组411例(IFL方案+安慰剂)。结果总生存期(Overal survival，OS)、客观反应率(ob[x]jective response rates，ORR)、中位无进展生存期(progression free survival，PFS)均以实验组为优，并具有统计学差异，分别为20.3个月：15.6个月、44.8%：33.8%、10.6个月：6.2个月。贝伐单抗联合伊立替康的疗效在一项大规模临床试验中已得到了近一步证实[5,6]。贝伐单抗常见的不良反应是血压升高，大约有25%的患者会出现血压升高的症状而且10%的患者需药物进行控制。其他少见的严重不良反应有胃肠道穿孔、3/4级不良事件、动脉血栓以及伤口渗血和愈合延缓[7]。
　　本研究中，22例患者共获得了36.4%的有效率，证实了贝伐单抗与伊立替康联用在中国人晚期结直肠癌患者二线治疗中的有效性。本研究显示，贝伐单抗联合伊立替康方案治疗的安全性较好，不良反应多为Ⅰ～Ⅱ度(>85%)，且经过对症治疗后均可恢复，患者可以耐受，一般不影响治疗。多见的Ⅲ度不良事件为粒细胞减少和腹泻，考虑均为应用伊立替康所致，随着集落刺激因子、洛哌丁胺等辅助治疗药物的广泛应用，这些不良反应已越来越容易控制，患者对治疗的耐受性也不断提高。
　　本临床试验表明，伊立替康联合贝伐单抗的生物靶向治疗是二线治疗晚期转移性结直肠癌的有效治疗方案，不良反应较轻，可以预测并且可控制。
　　【参考文献】
　　1　Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics,2009.CA Cancer J Clin,2009,59：225-249.

　　2　杨玲李，陈育德.中国2000年及2005年恶性肿瘤发病死亡的估计与预测.中国卫生统计，2005,22：218-231.

　　3　O’Connell JB，Maggard MA，Ko CY.Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging.J Natl Cancer Inst,2004,96：1420-1425.

　　4　Hurwitz H，Fehrenbacher L，Novotny W，et al.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for me[x]tastatic colorectal cancer.N Engl J Med,2004,350：2335-2342.

　　5　Fuchs CS，Marshall J，Mitchell E，et al.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of me[x]tastatic colorectal cancer：results from the BICC-C Study.J Clin Oncol,2007,25：4779-4786.

　　6　Fuchs CS，Marshall J，Barrueco J.Randomized，controlled trial of irinotecan plus infusional，bolus，or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of me[x]tastatic colorectal cancer：updated results from the BICC-C study.J Clin Oncol,2008,26：689-690.

　　7　Van Cutsem E，Rivera F，Berry S，et al.Safety and efficacy of first-line bevacizumab with FOLFOX，XELOX，FOLFIRI and fluoropyrimidines in me[x]tastatic colorectal cancer：the BEAT study.Ann Oncol,2009,20：1842-1847.