胃原发性绒毛膜癌的临床特点与治疗

        胃原发性绒毛膜癌( primary gastric chorioc:arc:ino-ma，PCJC)是一种少见的胃恶性肿瘤，日前国内共报道14例，均为个案病例，其临床表现、诊断、治疗和预后缺乏全面系统的报道。本研究全面总结国内期刊发表的相关文献，并结合本院的2例患者，分析我I习 PCJC的临床病理特点及治疗、预后，旨在提高对该疾病的认识及诊治水平。

        1 材料与方法

        I.I文献检索 电子检索中困生物医学期刊文献数据库和中国生物医学文献数据库，检索词分别为“胃原发性绒毛膜癌”、“胃绒毛膜癌”、“异位绒毛膜癌”，检索截止时间2013年3月31日。根据检索结果，进人中国医院知识仓库期刊全文数据库、维普生物医学期刊全文数据库、万方全文数据库等获取全文，并追踪所得研究的参考文献，进一步获取文献资料。

        1.2病例报道
        病例1：男，55岁，2012年4月5口在本院查体，胃镜检查示：胃体见一巨大溃疡性肿物，考虑胃癌，进展期；病理示：胃体低分化鳞癌，Her一2(+++)；PET-CT：胃癌，用：肉多发转移，胃小弯侧、腹膜后淋巴结转移。2012年4月9口因并发症在本院急诊行近端胃大部切除术。术后病理：胃体溃疡型低分化鳞状细胞癌，肿物大小15Cmx8 c:mxl.5 c:m，侵及胃壁全层，伴坏死、血，细胞体积大，核分裂像多见，肿瘤间质血管丰富，上下切缘未见癌组织，胃小弯淋巴结见转移癌(10/20)；免疫组织化学示：Her-l(+)，Her-2(++)，FISH检测未见扩增，Ki-67( +>75%)，VEGF(+++)，Top-Ⅱa(+50 - 75%)。术后肺部CT示：双肺多发转移。5月24口行第1周期XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案化疗；第2周期方案调整为贝伐珠单抗+FOLFOX（奥沙利铂+氟脲嘧啶+亚叶酸钙），评价为疾病进展(progress of disease，PD)。7月5口行经导管DSA下超选择性肝段动脉分支、双侧膈下动脉化疗。因血清人绒毛膜促性腺激素-B(humanChorion-ic gonadotrop-(3，HCG-[3) 33 911 U/L，经北京多家医院病理会诊，确诊为胃原发性绒癌伴腺癌、鳞癌，HCG(+)，Her一2(+++)。7月20口行EMA-CO（依托泊苷+放绒菌素D+甲氨蝶呤+长春新碱+环磷酰胺）方案化疗3个周期，评价为PD；9月17口调整为“三枪”方案（依托泊苷+放线菌素D+氟脲嘧啶+亚叶酸钙）化疗1周期，评价为PD。10月22日调整方案为曲妥珠单抗+索拉非尼。10月24口脑CT示：脑多发转移。患者丁术后7个月死亡。 病例2：女，50岁，患者2012年1月咳嗽，肺部CT示：双肺多发结节，考虑转移；腹部CT示：胃癌，腹腔及肝多发转移瘤（图1）；胃镜尔：胃体与胃窦交界处见巨大溃疡；病理示：胃体低分化腺癌。1月II口行DCF（多西他赛+顺铂+氟脲嘧啶）方案化疗2个周期，评价部分缓解(partial response，PR)。2月23继续DCF化疗2个周期，评价PR。4月13口继续DCF化疗2个周期，评价PD。7月20调整方案EOX(奥沙利铂+表柔比星)化疗1个周期，评价PD。9月5口行肝脏TACE治疗。12月6口腹部CT示：肝脏病灶较前增大。 行肝脏占位穿刺活检，病理：胃原发性绒毛膜癌，AFP(+),HCG(+)，血HCG-p 114 168.00 U/L(O-5 U／L).12月300行尼妥珠单抗静脉化疗+肝脏TACE治疗，评价为PD。2013年1月13日行贝伐珠单抗+伊立替康化疗2个周期，评价未PD。患者丁2013年3月死亡，确诊后生存14个月。

        1.3质量评估与数据提取

        对检索到的每一篇文献进行统一纳入，纳入的文献全文阅读，摘录文献中患者的性别、年龄、症状、实验室检查、影像检查、病理、治疗过程、并发症、随访等信息，建立资料数据库。

        1.4统计学分析

        计量资料以均数表示，计数资料以百分率表示；组间率的比较采用Fisher精确概率检验，P<0.05为差异有统计学意义。

        2 结果
        2.1临床特点
        文献检索共发现14篇文献，均为个案病例报道，结合本院2例患者，共报道PCJC患者16例，其中男性12例，女性4例，男女比例为3:1，发病年龄42 - 79岁，平均年龄57.69岁，中位年龄57岁。PCJC患者以消化道症状为主，症状为腹痛者12例(12/16)，其中l例合并黑便，吞叫际I难、厌食、咳嗽、体检就诊各1例，结果见表1。部分患者报道了肿瘤标志物的检测，主要检测指标为血清HCG-(3升高8例、AFP升高3例、CEA升高1例、CA-125升高3例、尿HCG 3例。

        2.2 治疗
        手术切除联合化疗是PGC的主要治疗方法，根据肿瘤部位和分期采取不同的手术方式。14倒患者经历了手术治疗，行胃性切除者8例，2例患者行胃姑息性切除，2例患者行胃肿瘤切除联合肝转移灶切除，2例患者行剖腹探查。7例患者手术后行全身化疗，1例患者行单纯化疗，1例患者未经治疗。化疗方案选择不一，多数患者使用了多个治疗方案，包括DCF、EMA/CO、MAC、XELOX、FOLFOX等，靶向药物包括曲妥珠单抗、索拉非尼、贝伐珠单抗。2例肝转移患者行TACE治疗。

        2.3 病理特点

        PGC以溃疡型为主，12例(12/16)表现为溃疡，表面伴坏死、m血，4例表现为肿物，病变可发生在胃小弯（5例），胃窦（6例），贲门（2例），胃体（3例）。PGC在组织学上常与多种肿瘤成份共同存在，其中合并腺癌7例，腺、鳞癌2例，腺癌及印戒细胞癌1例，6例为单纯的绒毛膜癌成份。癌细胞浸润胃壁全层，绒毛膜癌主要表现为细胞滋养叶细胞、合体滋养叶细胞，无绒毛结构，细胞体积大，多形性，嗜酸性空状，核分裂像多见，肿瘤间质血管丰富，多伴坏死、出血。肿瘤多侵犯周围组织，多伴淋巴结转移，淋巴管、血管内可见癌栓。HCG是绒毛膜癌的特异性指标，12例患者行HCG的免疫组化检测，均为强阳性 （图2）。

        2.4 随访
        PGC进展快，预后差，10例患者进行随访，8例患者在确诊后6个月内死亡。

        3 讨论
        胃原发性绒毛膜癌非常罕见，1905年Davidsohn报道，迄今日本报道较多，欧美国家鲜有报道，中国国内文献报道16例，均为个案报道。国内报道的16例患者中，男性12例，女性4例，发病年龄42 -79岁，平均年龄57.69岁，中位年龄57岁。与国外报 道一致，日本的研究显示。PCJC好发丁老年男性，男女比例为2.3:1，男性平均年龄62.4岁，女性平均年龄54.8岁。

        3.1 PGC临床病理特点
        PCrC的组织起源与发病机制尚不完全明确。目前存在多种推测u刚，如腹部的异位性索学说，性腺原发绒毛膜癌的延迟转移学说，畸胎瘤学说，胃癌多能干细胞学说。多数学者认为PGC可能起源丁胃腺癌细胞的去分化，主要依据是大多数绒毛膜癌中合并腺癌，在共 存的腺癌和绒毛膜癌中，可以观察到腺癌向绒毛膜癌转化的各种成份。其次，PGC的发病年龄、性别比例、地域分布等流行病学特点也支持去分化学说。 胃原发性绒毛膜癌大体上以溃疡型为主，病变主要发生于胃小弯、胃窦部，多伴有t血、坏死。PGC易发生周围淋巴结和远处器官的转移，主要为肝、肺、脑、腹腔等。与胎盘绒癌相似，PGC主要南细胞滋养层细胞和合体滋养层细胞组成，少数病例还可见中问型滋养层细胞，肿瘤间质较少，血管丰富，多伴有出血、坏死。大多数绒毛膜癌与多种成份共存，溃疡边缘以低分化腺癌、鳞癌、印戒细胞癌等为主，溃疡中心以绒毛膜癌为主，肿瘤细胞胞浆丰富，呈嗜酸性，核大，多边形，核分裂像多见。免疫组织化学中，绒癌细胞均表达HCG，合并的腺癌成分CEA衷达阳性。

        3.2 PC7C的诊断和治疗
        胃原发性绒毛膜癌的诊断较为网难，常出现误诊和漏诊，多数为术后病理诊断或尸检确诊，主要有几方面原因：1）PCJC发病率低，国内仪报道16例，国外不足100例，多发生于老年男性，而绒毛膜癌主要发生于年轻女性，这些流行病学特点未能引起临床工作者的足够重视；2）患者主要表现为腹痛、厌食、黑便等消化系统症状，无特异性；3）胃镜检查可发现PGC以溃疡型为主，主要发生于胃小弯，伴有出血、坏死，与常见的胃癌特点相仿；4）绒毛膜癌常与腺癌、鳞癌、印戒细胞癌等成份共存，在肿瘤边缘以腺癌为主，中心以绒毛膜癌为主，因此胃镜检查时难以取到足够的肿瘤成份；5)绒毛膜癌的特异性肿瘤标志物为HCG-13，临床工作中胃癌通常检测CEA、CA125等指标，多发生漏诊。

        胃原发性绒毛膜癌病例极少，同时具有胃癌和绒毛膜癌的生物学特点，目前无标准治疗方案。手术切除的作用值得商榷，本研究中胃癌性切除的患者未取得良好的预后，多在术后6个月内死亡；姑息性手术的患者多在3个月内死亡。对于早期患者，术后很快发现肝、肺转移，可能与绒毛膜癌易血行转移的特点有关。绒毛膜癌对化疗敏感，原发于胚胎的缄毛膜癌通过大剂量化疗可得到，本研究中1例女性患者经单纯化疗，生存期超过1年。国外也报道用5-FU和CDDP方案治疗1例胃原发性绒癌，结果生存54个月n副。PCrC易发生肝转移，且转移灶血供丰富，经肝动脉栓塞化疗(TACE)可作为治疗选择。本院2例患者经TACE治疗后，肝转移灶周围碘油聚集明显，肿瘤控制较好。

        因此，对于早期患者，性胃切除联合术后化疗可能对患者有益；局部晚期患者，先行全身化疗，尽可能杀灭易转移或已血行转移的绒毛膜癌成分，再行性手术切除，术后联合放化疗，可能延长患者生存期；晚期肿瘤患者，应以全身化疗主，肝转移患者可根据肝内病灶血供状况选择经肝动脉介入栓塞治疗。 化疗方案的选择需要探讨。已报道的化疗方案包括绒毛膜癌常用方案EAP、EMA/CO、 BEP、VIP、MAC，以及胃癌常用方案mFOLFOX、XE-LOX、DCF、FOLFIRI、S-I/CDDP、SFu/CDDP、Capecitabi-ne、EP等，治疗效果无法评价，目前尚无Ⅱ／Ⅲ期临床试验或的治疗方案。HCG是绒毛膜癌的特异性肿瘤标志物，对其诊断、预后有指导意义，而且与体内绒毛膜癌的负荷成正相关，定期监测HCG对化疗方案选择非常重要，病例1患者mL清HCG随治疗及疗效而呈HCG曲线变化。胃原发性绒毛膜癌多合并腺癌、鳞癌等成份，二者的化疗方案不完伞相同，结合PGC的临床病理特点，对于早期患者的术后辅助治 疗，绒毛膜癌方案和胃癌方案均可，建}义选择不良反应较小的方案；对于局部晚期的患者，建}义选择绒毛膜癌方案，尽可能缓解肿瘤负荷和杀灭I(IL液中的肿瘤成分，争取性手术；对于晚期肿瘤患者，建议绒毛膜癌方案，根据治疗效果及HCG状态调整方案，病情缓解后可选不良反应较小的方案维持治疗。 靶向治疗鲜见报道，可根据肿瘤的分子生物学特点，积极寻找特异性靶点，合理选用靶向药物。To—GA试验证实Trastuzumab可延长Her-2高表达胃癌患者的生存期，Her-2高表达的PCJC患者也可以尝试。胃绒癌肝转移灶富mL供的特点为抗血管靶向药物的应用莫定理论基础。

        3.3 PCJC的预后

        本病进展迅速，预后很差，66.7%的患者在确诊后12个月内死亡。日本一项53例患者的病例回顾性分析认为，PCJC的预后可能与性别、年龄、浸润深度、肿瘤大小、组织学成分、淋巴结转移、肝转移、是否化疗等凶素相关，其中是否性手术、肝转移、是否化疗与总生存期相关。