血液透析滤过对糖尿病肾衰竭患者微炎性反应和胰岛素抵抗的影响

        慢性肾衰竭可发生于各年龄段，预后严重，维持性血液透析(maintenancehemodialysis，MHD)患者存在一种微炎性反应状态，是并发心血管事件的独立危险因素，而心血管疾病是透析患者主要的并发症和首要的死亡原因。
        研究显示，微炎性反应和胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)与慢性肾脏病患者的心血管死亡密切相关[1-2]，而糖尿病肾病终末期肾衰竭患者体内普遍存在IR，IR是指组织细胞对生理性胰岛素的生物反应性不敏感或者无反应性并导致人体胰岛素难以产生正常生理效应的一种状态。国内多采用低通量滤器进行血液透析，对中大分子毒素的清除不够充分，亦不能明显改善微炎性反应和IR，本研究旨在观察血液透析滤过对糖尿病MHD患者微炎性反应和IR的影响。现报告如下。 
        1　资料与方法 
        1.1　一般资料：选择2010年10月～2013年1月MHD糖尿病肾病患者56例(糖尿病组)，入选患者肾衰竭病因均为2型糖尿病肾病。所有患者均接受常规MHD治疗3个月以上，平均血液透析时间(31.5±8.9)个月，采用随机、对照的方法，分为常规血液透析(HD)组和血液透析滤过(HDF)组，两组年龄、性别、血压控制情况、血糖、kt/v等指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。HD组27例，其中男17例，女10例，年龄44～71岁，平均(52.3±9.7)岁，HDF组29例，其中男19例，女10例，年龄42～73岁，平均(53.1±10.6)岁。另外，从MHD非糖尿病患者选30例(非糖尿病组)作为对照，病因为慢性肾小球肾炎，透析3个月以上，病情稳定，男19例，女11例，年龄44～68岁，平均(52.3±8.6)岁。 
        1.2　排除标准：入选前1个月发生急性心脑血管事件、急性感染;合并肝功能异常、恶性肿瘤、精神疾病;使用激素或免疫抑制剂超过3个月等;合并原发性甲状旁腺功能异常的患者。 
        1.3　治疗方法：HDF组患者每周行HDF2次和HD治疗1次，HD组每周行HD治疗3次，每次透析治疗4.5h。HD采用FreseniusF7HPS透析器，聚砜膜，面积1.3m2，HDF采用金宝17R聚酰胺膜血滤器，膜面积1.7m2，置换液采用后稀释法。两组均采用动静脉内瘘作为血管通路行血液透析，透析过程中采用低分子肝素钙抗凝，血流量200～250ml/min，透析液流量500ml/min，kt/v维持在1.2以上。两组患者常规控制血压、补充铁剂及注射EPO、纠正电解质紊乱等治疗。 
        1.4　检测指标：治疗前及治疗6个月后所有患者均检测空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)、空腹血浆胰岛素(fastin plasmainsulin，FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、尿素氮、肌酐及炎性反应因子超敏C-反应蛋白(highsensitivingC-reactiveprotein，hs-CRP)、白介素6(IL-6)、甲状旁腺素(parathyroidhormone，PTH)、kt/v等。FPG、HbA1c、尿素氮、肌酐采用全自动生化分析仪检测，FINS、PTH则采用放射免疫法测定，IL-6、hsCRP采用ELISA方法检测。胰岛素抵抗用稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasismodelassessmentinsulinresistanceindex，HOMA-IR)公式进行评价，HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5[3]。 
        1.5　统计学处理：数据采用SPSS11.0统计软件处理。所有数据均以均数±标准差(x±s)表示，计量资料成组比较采用t检验，相关因素用线性相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。 
        2　结果

        2.1　MHD糖尿病组和非糖尿病组血脂、胰岛素、HOMA-IR及炎性反应因子的比较：糖尿病组FPG、FINS、HOMA-IR及hsCRP、IL-6均较非糖尿病组升高，差异有统计学意义(P<0.05);两组TG、TC及Kt/v差异无统计学意义(P>0.05)。 
        2.2　MHD患者HOMA-IR与hs-CRP、IL-6的关系：将56例MHD患者血清HOMA-IR与hs-CRP、IL-6水平行相关分析，结果提示HOMA-IR与hs-CRP、IL-6呈正相关(r=0.8211，r=0.8765，P<0.05)。 
        2.3　透析6个月后HDF组和HD组各项指标的比较：两组患者治疗前后FPG、HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)，HDF组治疗后FINS、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP、PTH较治疗前显著下降(P<0.05)，TC、TG下降、kt/v较治疗前上升，但差异无统计学意义(P>0.05);而HD组较治疗前没有显著变化(P>0.05)，治疗后HDF组与HD组相比，FINS、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP、PTH差异有统计学意义(P<0.05) 　　

        终末期肾衰竭是糖尿病主要、严重的并发症之一，其预后普遍较其他原发病所致的肾衰竭患者差，相当多的患者死于心脑血管并发症。近年来，微炎性反应状态、IR及脂质代谢异常在促进肾小球硬化进展及导致心脑血管并发症方面的研究日益受到重视。MHD患者存在的微炎性反应状态是一种非病原微生物感染引起的没有全身或局部明显感染的临床征象，是指机体在内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等刺激下，单核巨噬细胞系统被激活，以全身循环中炎性蛋白、炎性反应细胞因子如hs-CRP、IL-6等释放为中心的炎性反应，具有持续性和相对隐匿性。在非糖尿病肾病血液透析患者中也存在IR[4]，赵淑苑等[5]研究发现2型糖尿病患者炎性反应因子IL-6、IL-        8、TNF-α、CRP升高且胰岛素抵抗与炎性反应因子水平呈正相关。本研究结果证实，MHD患者中，糖尿病患者HOMA-IR及hsCRP、IL-6均较非糖尿病患者高，差异有统计学意义(P<0.05)，提示糖尿病患者IR及炎性反应状态较非糖尿病患者明显，IR在2型糖尿病肾病发生、发展中起着重要作用，它不仅是导致糖尿病的直接原因，也是糖尿病心脑血管并发症形成的基础[6]。庄丽英等[7]研究发现初发的2型糖尿病患者IR是导致早期动脉硬化的重要因素。MHD患者IR与多种因素有关，包括胰岛素清除减少，胰岛素结合活性降低，贫血，尿毒症毒素蓄积，代谢性酸中毒，继发性甲状旁腺功能亢进和炎症等[1]，另外，血脂异常可能也参与了IR[8]。微炎性反应状态可能通过某种途径导致胰岛素受体缺陷而加重IR，并直接或间接参与脂质代谢异常，同时，IR和脂质代谢异常也可加重炎性反应状态[9]，IR、微炎性反应、营养不良、氧化应激、脂质代谢异常等可能共同参与了终末期肾病心血管疾病的发生[2]，减轻炎性反应并改善IR将有助于提高患者的生存质量。　　

        研究发现当小分子溶质的清除达到一定目标后，继续增加小分子物质的清除并不能降低透析患者的死亡率，提示尿毒症毒素中不只小分子毒素对患者的预后发挥作用。常用的低通量血液透析其透析膜孔径较小，仅能清除小分子毒素，对于CRP、IL-6、PTH等中大分子量物质效果欠佳，易引起并发症;HDF是在血液透析基础上使用高通透性的滤器，提高超滤率，从血液中滤除含毒素的液体，同时输入等量置换液，使溶质弥散和对流同时进行。因此，HDF能有效清除中分子物质，减少透析并发症，延长生存期，降低病死率[10]。国内相关研究[11-12]发现应用高通量血液透析治疗糖尿病性肾衰竭患者可有效清除中大分子炎性反应介质，减轻微炎性反应状态，改善胰岛素抵抗及纠正脂质代谢异常。不少研究亦表明应用HDF可以改善透析患者的微炎症状态及脂代谢[13-14]。刘海军[4]观察发现应用HDF治疗可以改善非糖尿病肾病血液透析患者IR状况，本研究结果证实，HDF组6个月后hs-CRP、IL-6、PTH水平明显低于常规血液透析组，有效减轻了患者的炎性反应状态。同时，与常规血液透析组相比，HDF改善IR的作用明显，而常规透析组炎性反应介质、PTH等指标变化不明显，考虑与HDF更好地清除毒素有关，减轻了对胰岛β 细胞及胰岛素受体刺激，减少了FINS的释放，同时，透析增加了对血浆胰岛素的清除，降低FINS水平，终导致HOMAIR水平下降，改善了IR。另外，血清hs-CRP、IL-6水平与胰岛素抵抗存在明显相关性，与SitD[1]的研究结果相一致。提示HDF改善胰岛素抵抗可能是通过改善患者的微炎性反应状态来实现的;但微炎性反应状态与IR之间是否直接相互影响则尚不清楚，有待更多大样本随机对照的研究来证实。　　

        本研究结果显示hs-CRP、IL-6与胰岛素稳态模型胰岛素抵抗指数呈正相关，通过本研究笔者认为胰岛素抵抗已成为影响维持性血液透析患者的重要危险因素，改善胰岛素抵抗对于防治维持性血液透析患者心血管及其他并发症有重要意义。在血液透析方式上，HDF治疗能明显改善尿毒症患者的炎症状态及IR。 
        4　参考文献 
        [1]SitD，KadirogluAK，YilmazME，etal.Theprevalenceofinsulinresistanceanditsrelationshipbetweenanemia，secondaryhyperparathyroidism，inflammation，and cardiac parameters inchronichemodialysispatients[J].Renfail，2005，27(4)：403.

        [2]GuebreEgziabherF，KalbacherE，FouqueD，etal.Insulinresistanceandinflammationinchronickidneydiseases[J].NephrolTher，2009，5(5)：346.

        [3]　DíezJJ，IglesiasP，Fernández-ReyesMJ，etal.Serumcon-centrationsofleptin，adiponectinandresistin，andtheirrelation-shipwithcardiovasculardiseaseinpatientswithend-stagerenaldisease[J].ClinEndocrinol(Oxf)，2005，62(2)：242.

        [4]　刘海军.血液透析滤过对维持性血液透析患者胰岛素抵抗的影响[J].山东医学高等专科学校学报，2011，33(1)：28.

        [5]　赵淑苑，吴　远，代群峰.2型糖尿病胰岛素抵抗与多项血清因子水平的相关性研究[J].吉林医学，2011，32(15)：2955.

        [6]　GinsbergHN.Insulinresistanceandcardiovasculardisease[J].JClinInvest.2000，106(4)：453.

        [7]　庄丽英，蔡杏娟，戈少红，等.初发2型糖尿病患者胰岛素抵抗与颈动脉内膜中层厚度的相关研究[J].吉林医学，2012，33(29)：6282.

        [8]　王丽丽，庞晓璐，王莉华，等.维持性血液透析患者血脂变化和胰岛素抵抗的相关分析[J].国际移植与血液净化杂志，2010，8(2)：21.

        [9]　谢恺庆，廖　松，张绍峰，等.维持性血液透析患者微炎症状态与胰岛素抵抗的关系[J].临床荟萃，2007，22(8)：1304.

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        [11]　张　雷.高通量透析对糖尿病性肾衰竭患者炎症介质、胰岛素抵抗及血脂的影响[J].重庆医科大学学报，2011，36(12)：1485.

        [12]　刘晓斌，王　凉，刘　斌，等.高通量血液透析对糖尿病肾病维持性血液透析患者胰岛素抵抗的影响[J].中国血液净化，2011，10(1)：22.

        [13]　罗顶世，全正莉，朱向红.联机血液透析滤过对糖尿病肾病患者血清脂蛋白(a)水平的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2008，9(11)：993.

        [14]　覃丹平，钟小仕，陈　辉，等.血液透析滤过与血液透析对维持性血液透析患者疗效的比较[J].内科，2011，6(2)：109.

        [收稿日期：2013-08-19　编校：潘宏竹]