肠道微生物与肠易激综合征

        肠易激综合征(IBs)是以反复发作的腹痛或腹部不适,伴有粪便性状和排便习惯改变为特征的功能性肠道疾病,是临床常见的功能性胃肠病之一。以女性多见,男女比例约为两方国家IBS发病率为10%~⒛%Ⅱ;我国I"发病率为5%~6%,南方较北方发病率高[2-3]。因IBS而就诊的患者约占消化科就诊人数的50%,ⅦS虽然不危及生命,但是能长期影响患者的生活质量。目前越来越多的流行病学和临床资料表明肠道微生物与IBS的关系密切:(1)早期基于动物模型的研究已经证实肠道微生物缺失可导致胃肌轻瘫、小肠转运时问延迟、结肠扩张等胃肠道功能紊乱;(2)BS患者肠道微生物构成、数量与健康人群存在差异“i;(3)IBS患者肠道微生物代谢产物含量异常,影响肠道功能;(4)部分田S与早期罹患急性胃肠炎有关,即感染后IBS(PI-IBs)∶9∶;(5)BS可能伴随小肠内细菌过度生长(SIBO),且两者间症状相似:lO∴(6)益生菌制剂可调节IBS患者肠道菌群,缓解"S相关症状ll;(7)抗菌药物临床试验性治疗IBS可能有效Ⅱ 
       一、肠道微生物失衡与

       1.肠道微生物有助于胃肠道正常功能的建立和维持:早期基于动物模型的研究已经证实肠道微生物可影响胃肠道功能,无菌大鼠存在胃排空和肠道传输延迟、消化问期移行复合波周期延长、结肠扩张等胃肠道运动功能紊乱 [4]。Hebyc等[13]向无菌大鼠肠道内植人肠道正常菌群后上述胃肠道运动功能紊乱恢复正常,其后续研究又向无菌大鼠肠道内植入嗜酸乳酸菌或者双歧杆菌,同样可使无菌大鼠小肠传输加快,消化间期移行复合波出现频率升高.上述研究表明肠道微生物对胃肠道正常功能的建立和维持起到了至关重要的作用.

       2.肠道微生物构成和数量改变与IBS:早期基于传统培养和分子生物学技术的研究证实田S患者肠道微生物的构成和数量均发生改变。目前对"s患者较为一致的结论有:(1)肠道中优势菌群含量显著降低;(2)肠道微生物总体的多样性和稳定性普遍降低;(3)肠道乳杆菌和双歧杆菌等益生菌种含量降低;(4)腹泻型IBS("s-D)较便秘型lBs(ⅡS C)患者肠道微生物构成和数量变化更大;(5)"s-D、炎症性肠病及其他腹泻性胃肠道疾病人群的肠道微生物构成和数量改变具有相似性。虽然国内外学者一直致力于肠道微生物在IBS中的作用研究,但是由于受到以下因素的限制而收效甚微:(1)IBS疾病的异质性及其病理生理学过程的复杂性;(2)饮食和药物囚素影响肠道微生物的构成;(3)地理环境因素对肠道微生物稳定性的影响;(4)方法学的局限性影响对肠道微生物的研究c近2年内开展的基于宏基因组学策略的高通量测序技术对IBS患者粪便菌群的分析研究值得我们注意。
       Jeffcw等对37例lBS患者和⒛例健康人的粪便菌群进行了基于宏基因组学策略的16s1·IlNAⅤ4lX域焦磷酸测序,并未得到一致性的"s相关菌群变化,只有部分IBS亚型患者粪便菌群变化与临床表型相关,BS患者粪便中硬壁菌门和拟杆菌门的比例增加。乩ulnier等[6∶采用16s lDNA焦磷酸测序和DNA微列阵方法对”例BS儿童进行了粪便菌群分析,该研究发现IBS儿童γˉ蛋白菌纲的丰度较健康对照组显著增高,类瘤胃球菌属的某些菌种与BS关系密切,来自A历sr巾cs种属的细菌丰度高低与疼痛发作频率呈正相关。虽然上述两项研究结沦不一,但是随着宏基因组学研究的兴起和高通量测序技术的不断发展,使我们全面深人地了解BS相关肠道茵群变化成为可能,并能帮助我们揭示肠道菌群在"S中的作用机制及其潜在的诊断和治疗价值。 
       3.肠道微生物代谢产物与IBS:肠道微生物通过结肠发酵作用产生醋酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFAs),它们参与结肠内未吸收碳水化合物的再摄取以及水、电解质的吸收,目前认为SCFAs可能在IBS发病中发挥重要作用。Tana等·发现BS人群乳酸杆菌和韦荣球菌等产sCFAs的细菌含量增多;肠道内醋酸、丙酸及总体有机酸含量显著升高;醋酸和丙酸含量越高,IBS症状越严重;IBs各亚型间肠道有机酸含量无明显差别;肠道内有机酸含量与IBs症状严重程度、生活质量评分以及精神状态存在正相关性。
       另外,有研究认为丁酸在肠道氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等方面发挥保护性作用,生理学剂量的丁酸可改善肠道感觉功能,并且存在剂量依赖性[15]。目前关于各种SCFAs在IBS中的作用仍需进一步验证。有研究认为IBS患者接受正常饮食后,肠道可产生过量的氢气(H2),而接受去除谷物和乳制品的饮食后肠道H2产量明显降低,主要与以H2为代谢底物的肠道微生物活性改变有关[16]。甲烷(CH4)阳性的IBs患者主要症状为腹胀、疼痛和便秘,CH4阴性的IBs患者主要症状为腹胀和腹泻;CH4产量与患者的便秘严重程度呈正相关,肠道传输功能降低可能是CH4直接作用的结果。但是有部分研究:17认为BS患者和健康人肠道气体产量并无差异,"S症状加重主要与内脏敏感性增高有关,IBs患者易出现肠道感觉功能异常,对肠道积气耐受性降低。 
       二、肠道微生物失衡导致IBS的可能机制I朋发病机制较复杂,目前还没有完全阐明。有关BS的病因学假说很多,如遗传易感性,内脏高敏感性,肠动力异常,过去不良生活事件,抑郁、焦虑等精神心理因素,脑-肠轴功能异常等因素都可能参与了Bs的发病。目前的观点认为IBS是一种功能性胃肠道疾病,但相当一部分研究[9-10]认为IBS为一种符合炎症-免疫模式的胃肠道疾病,其中肠道局部持续性、低级别的炎症-免疫状态是其病理生理学基础。IBS时免疫调节机制参与肠道微生物和宿主间相互作用,包含先天性和获得性免疫在内的相互作用能引起宿主肠道低级别炎症反应状态,同时包括与其他致病因素相互作用,终导致以胃肠道动力异常和内脏感觉异常为主要表现的病理生理学改变,引起BS相关症状。
       肠道微生物参与IBS发病的可能机制有:(1)通过先天性或获得性方式影响肠道黏膜免疫功能;(2)影响肠道黏膜屏障功能和改变肠道通透性;(3)影响肠道神经系统和中枢神经系统功能;(4)肠道微生物的代谢产物如H2、CH4等气体产物,醋酸、丙酸、丁酸等有机酸产物可以影响肠道感觉运动功能。 
       1.PI-IBS:早期胃肠道感染患者能够很快恢复并且无后遗症,但仍有一部分患者会有持续性的症状,符合IBS的诊断标准,即为PI-IBS。6%~17%的"s患者认为他们的症状开始于早期胃肠道感染性疾病:9]。Marshall等[10]对加拿大Walke⒒on地区细菌性痢疾感染人群开展了为期8年的针对PI-"S的流行病学调查,该研究认为PI-"S的发病率在感染后2~3年为⒛3%,感染后8年为154%。Hd⒃$clll等进行的荟萃分析认为早期胃肠道感染患者IBS发病率为98%,早期胃肠道感染后发生BS的风险增加7倍。常见的胃肠道细菌感染主要曲沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌等致病菌引起,病毒感染主要由诺罗病毒、轮状病毒等引起,寄生虫感染主要由肠道贾第虫、旋毛虫等导致。超过半数的研究证实PI-IBs多源于单一肠道致病微生物的暴发流行。由于致病微生物种类不同,PI-1BS发病率、病程及严重程度等也存在差异。总体上看,病毒性感染病程短,感染后能够完全恢复,细菌和寄生虫感染后更易发展为PI-IBS[9]。 
       2.SIBO与IBS:SIBO是指远端肠道菌群移位进入小肠,引起小肠内菌群失调而表现为营养吸收不良、腹泻、腹胀及小肠动力异常等症状的临床综合征。结肠源性细菌在小肠的定植使微生物发酵作用区域从结肠扩展到回肠、甚至末端空肠,导致小肠内H2、CH4、醋酸和乙酸等发酵作用产物含量增加;SIBO目前的检测方法主要以肠道微生物及其代谢产物为检测目标,依靠乳果糖氢呼气试验(LHBT)、葡萄糖氢呼气实验(GHBT)和小肠抽吸物或活检标本的细菌培养刖。虽然和⒏BO症状相似,但是否伴有⒏BO,以及IBS和⒏BO之间的因果关系目前仍有争议。诸多研究认为IBS人群中比较普遍,但由于各研究采用呼气试验诊断SIBO的标准存在差异,结论也各不相同。Plmente1等[20]早期基于LHBT的研究发现,IBS患者小肠内普遍存在结肠源性细菌过度生长,sIBO阳性率为,认为在mS发病机制中扮演重要角色,但是目前有关IBS与ⅢBO关系的研究再未出现如此高的阳性率。Fold等[10]进行的荟萃分析认为IBS人群⒏BO阳性率较高,与健康人群存在显著差异,但是这种差异依赖于诊断标准的界定。部分研究认为IBS与⒏BO之间并无必然的联系。Yu等[22J认为LHBT结果异常仅能反映BS患者口-盲肠传输时间存在异常,但是并不能说明"S患者存在mBO,使用呼气试验评估BS患者中⒏BO阳性率是否可靠仍需进一步验证。另外,多数基于小肠抽吸物或活检标本细菌培养的研究认为IBS和之间并无相关性。Poerud等[23]对患者进行了小肠测压和空肠抽吸物的细菌培养,该研究认为⒏BO不应在IBs的诊断中扮演重要角色,但是小肠细菌轻微生长在Bs中较常见。 
       3.益生菌制剂与:虽然我们仍不确定肠道微生物失衡是否为IBS发生发展的始动囚素,但是益生菌理论上可以恢复IBS人群肠道微生物失衡状态,缓解BS相关症状。益生菌制剂治疗IBs的机制仍不清楚,可能与其调节肠道微生态失衡,增强肠道黏膜屏障功能,调节肠道先天或获得性免疫功能,以及抑制肠道炎症反应等方面有关。虽然目前开展了大量关于益生菌制剂治疗"s的临床随机对照试验[Ⅱ25],但是由于各研究采用的益生菌种类、剂量、剂型、使用方法以及评价标准各不相同,因此结论不一甚至相互矛盾。有研究证实益生菌制剂可改善IBs症状,提高患者生活质量[加],但是安慰剂同样也能使症状得到缓解,另外,不同剂量的益生菌制剂改善IBS症状的效果也存在差异。同样,目前许多荟萃分析对益生菌制剂治疗"S的有效性也无一致结论[25-26]。鉴于益生菌制剂较高的安全性和较低的不良事件发生率,仍然有必要设计高质量、大规模的临床随机对照试验评价益生菌制剂治疗IBS的疗效,进而指导临床用药。 
       4.抗菌药物与"S:抗菌药物治疗1BS可能有效,这支持肠道微生物在BS中的病因学假说。有研究[夕:认为利福昔明可使33%~呢%的Ⅱs患者总体症状得到缓解,能使弘%的IBS患者伴发的⒏BO得到有效,并且利福昔明不良用药事件的发生率较甲硝唑、左氧氟沙星等抗菌药物低⊙Pimentcl等[12]近进行的一项针对利福昔明治疗IBs的大规模、多中心、临床随机对照研究认为利福昔明2周治疗能使IBs丿总体症状有效改善,胃胀气症状也较安慰剂组明显缓解。Flissora和Cash[2:]总结抗菌药物治疗"S的相关研究后认为:利福昔明是惟一能使IBS相关症状在治疗结束后仍持续缓解的抗菌药物,但是抗菌药物应用能否有效改善IBs患者的生活质量需进一步研究.尽管如此,仍有研究指出抗菌药物治疗会加重IBS相关症状,延长IBS病程.Mcalln等[29]发现肠炎杆菌感染的患者接受抗菌药物治疗后,功能性消化不良和IBS的发生率较对照组显著升高。Barbara等[30]认为沙门菌感染的PI-BS患者接受抗菌药物治疗后,呕吐、腹痛、腹泻等症状的持续时间较对照组增加。抗菌药物治疗"S的效果还需要开展高质量的临床双盲、随机、对照研究进一步验证。 
       三、结语IBS以前被认为是纯粹的身心性疾病。但是随着对肠道微生物及其代谢产物研究的不断开展,有关PI-IBS、sIBO的报道不断增多,加之抗菌药物和益生菌制剂治疗IBS可能有效,都强有力地支持了肠道微生物在"s发病村1制中的作用,改变了我们对ms的认识。目前条件下∞%的肠道微生物都是不可培养的,以前基于培养的研究方法限制了我们对肠道微生物多样性的认识。随着分子生物学技术的不断发展,以DNA坝|序为基础的高通量测序技术为我们研究肠道微生物群落提供了技术支持;同时随着BS疾病研究的不断深入,以及肠道微生物宏基因组学、蛋白组学及代谢组学研究的不断开展,为我们提供了强有力的理论支持。相信不久的将来,肠道微生物与IBS之间的关系将被阐明。 
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