肺炎疫苗与免疫调节剂在预防下呼吸道感染中的作用

　　  呼吸道感染尤其是下呼吸道感染是影响公众健康的常见疾病之一,其中肺炎球菌感染是常见的病原体[1]。我国每年有250万人患肺炎球菌性肺炎,并造成12.5万人死亡(以50岁以上和1岁以下人群为主)。自抗生素被发现以来,对于下呼吸道感染的治疗曾经不再是一个难题,但是近年来在全球范围,肺炎球菌对常用抗菌药物(如青霉素、头孢菌素、甲氧苄啶一磺胺甲唑、大环内酯类和氯霉素)产生耐药性已成为一个日益严重的问题压。这使得临床中对于下呼吸道感染的治疗愈来愈难，并由此给患者带来了巨额的医疗费用。据此，临床医师开始逐渐认识到预防下呼吸道感染的重要性。关于下呼吸道感染的预防，近年来的研究大多集中于肺炎疫苗和免疫调节剂的使用上，且大多数研究肯定了上述2种药物的预防作用。 　　

　　  1月市炎疫苗在预防下呼吸道感染中的作用
　　1.1肺炎疫苗简介1882年Sternberg和Pasteur经过实验第1次提出接种疫苗可以预防肺炎链球菌感染;1945年Macleod等[11通过试验研究第1次证实了特异性荚膜多糖预防同型肺炎链球菌肺炎的作用。目前在世界范围内,主要有2种可获得的疫苗[5]广泛应用于临床:23价肺炎球菌多糖疫苗　　  　　         (23valcntpncumococcalpolysaccharidevaccine,PPV23)和7价肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗(pneumococca17—valentconjugateVaccine,PCV7)。PPV23含有23种血清型的荚膜多糖,对美国、法国和中国常见血清型的覆盖率均在85%以上,可视为全球普遍运用的组分[2]。 　　
　　  此疫苗在2岁以上儿童及成人均产生免疫应答,所产生抗体水平可持续5年之久,因此WHO建议在初次接种≥5年后可进行再次接种。PPV23对健康成年人的免疫效果为明显[6],对糖尿病患者、冠心病患者、充血性心力衰竭患者也有良好的效果[7]。 　　
　　  该疫苗对肺炎球菌肺炎的直接预防效果仍有争议,但对侵袭性肺炎球菌感染性疾病却具有明显的预防效果(56%~81%)。由于PPV23只以荚膜多糖为疫苗成分,并不能使辅助T细胞活化,因而对2岁以下小儿及免疫功能低下的小儿并不能充分诱导免疫,肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗的出现解决了这一问题。 　　

　　  关于肺炎球菌多糖蛋白结合疫茴,欧美国家对其研制已从初的单价结合疫苗发展到11价结合疫苗,其中美国惠氏公司研制的PCV7于2000年通过美国FDA批准上市。这种疫苗也是第1种用于婴儿和幼童预防肺炎球菌的疫苗,同时成年人可以通过接种该疫苗来预防肺炎球菌感染[引。PCV7涵盖了85%以上的美国肺炎球菌分离株、60%~70%的欧洲分离株及约55%的亚洲分离株[9]。 　　

　　  肺炎球菌多糖蛋白结合疫苗无疑能提高对婴幼儿、老人的保护性,但是该疫苗的缺点是价格昂贵,阻碍了在大多数发展中国家使用。值得注意的是,结合疫苗虽然对2岁以下幼儿的免疫效能明显增强,使疫苗覆盖的血清型肺炎球菌在鼻咽部的携带率下降。但是由于该疫苗涵盖的血清型有限,长期使用后,可能发生致病型菌株替换,从而使其保护作用减弱,终导致疫苗接种失败。近10年来一些研究组研究了⒉1删用肺炎球菌
　　蛋白作为潜在候选疫苗。这些肺炎球菌蛋白包括肺炎球菌溶血素、PspA、PsaA、胆碱结合蛋白A、神经氨酸酶和自溶素。这些蛋白的生产相对简单,制各成本较低,因而就有可能在第三世界国家使用这种疫苗,从而达到比以往更广泛的目标人群。 　　

　　  目前基本上所有关于肺炎疫苗不良反应的研究均证明了肺炎球菌疫苗具有较好的安全性[6d5J,机体对肺炎球菌多糖疫苗的耐受性一般良好。 　　

　　  1.2肺炎疫苗的经济学效益关于肺炎疫苗无论是肺炎球菌多糖疫苗还是肺炎球菌多糖蛋白结合疫茴,它们所带来的消减医疗费的经济学效益已经被多个临床研究肯定。Sisk等[16]在对美国3个地区的老年人接种肺炎球菌多糖疫苗的研究中发现:65岁以上老年人,每接种1人便可节省8~27美元,并获得1~21d的质量校正寿命。假如对当年未接种的2300万老年人进行接种,可节省医疗费用1亿~9奎亿美元。该研究还证明:接种肺炎球菌多糖疫苗所节省的医疗费用是接种费用的双倍。美国对婴儿和儿童接受PCV7的成本效果也做了研究[1钊,根据北加州健康维持组织中进行临床随机试验的结果和其他资料信息,疫苗接种计划可以节省3。42亿美元医疗费用、4.15亿美元工作损失及减少肺炎球菌性疾病的其他成本。我国根据卫生部早期在1998年的统计结果显示E/l:肺炎疫苗投入与节省费用的比例为1:25以上,并且同时免除了身体上的痛苦。 　　

　　  1.3肺炎疫苗的应用WHO于1988年在哥本哈根召开有关咨询会议[17],指出应该给所有老人和所有易受肺炎球菌感染的高危人群接种肺炎球菌疫苗。2009年在“WHO对使用PPV23的指导意见中提到,很多工业化国家都老年人群和其他高危人群接种PPV23。 　　

　　  在美国免疫工作咨询委员会应用肺炎球菌疫苗的人群(>2岁)[11]:①免疫功能正常者65岁以上人群,慢性心血管疾病,慢性肺部疾病,糖尿病,慢性肝病,酗酒,功能性或解剖性无脾(如镰状细胞贫血病、脾切除),脑脊液渗漏,居于特殊环境或社会而患肺炎球菌疾病的危险增加者;②免疫功能受损者HIV感染,白血病,淋巴瘤,霍奇金病,多发性骨髓瘤,全身恶性肿瘤,慢性肾功能衰竭,肾病综合征,兔疫抑制相关疾病。 　　

　　  1.3.1肺炎疫苗在老人中的应用1988年起WHO就建议老年人应接种肺炎球菌疫苗。而美国疾病控制预防中心早在1997年就提出的⒛00年卫生目标中[1:],包括年龄)65岁的老年人在内的容易并发肺炎球菌感染的高危人群,肺炎球菌疫苗的接种率应达60%,美国覆盖很广的公办老年医疗保险已将疫苗列人保险之内。 　　

　　  目前国内外许多研究已经证实了肺炎疫茴在老年人中应用的益处。美国Butler等[19]用间接群体分析法所做的研究结果显示,65岁以上具有免疫应答能力的老年人接种肺炎球菌疫苗的有效性为75%,接种后5~1年仍保持有效性者达到71%。 　　

　　 

　　  Gable等『划研究显示:50岁以上接种疫苗组肺炎发病率明显降低,其总有效率为69%。之后,瑞典Christens°n等「21冂在1998年12月至1999年5月对65岁以上的老年人做了一项关于流感与23价肺炎球菌疫苗的大规模前瞻性研究。该研究显示,接种疫苗者住院治疗的发生率明显低于未接种者(下降了29%);肺炎、肺炎球菌性肺炎和侵袭性肺炎球菌肺炎的发生率分别降低了29%、36%和52%,总病死率降低了57%。Hedlund等[22]和Fisman等L23Ι也做了类似研究,并且得出了相似结果,再次证明了肺炎疫苗在老年人中对于下呼吸道感染的预防作用。我国徐英等[冽也同样发现,肺炎疫苗对降低老年人下呼吸道感染、减少抗生素使用、降低住院发生率均有明显的保护作用(分别为69.7%、72,6%、65.9%)。 　　

　　  值得注意的是,肺炎球菌疫苗不仅具有预防下呼吸道感染的作用,而且上述研究显示,即使接种肺炎疫苗的老年人因患有下呼吸道感染住院治疗,但是与无疫苗接种史的患者相比,其病死率较低,并发症较少,一定程度上减轻了下呼吸道感染的严重程度。 　　

　　  1.3.2肺炎疫茴在慢性阻塞性肺疾病(chr。micobstrutivepulmonary山sease,CC)PD)患者中的应用COPD的发展与免疫力低下及反复感染密切相关[25]。coPD的急性加重消耗了大量医疗资源,因此,减少CoPD急性加重频率、降低严重性具有重要的临床、公共健康和社会经济作用[2←27]。cOPD患者急性加重的重要原困是易遭受肺炎球菌的侵袭而感染肺炎。时至今日,全世界范围内对COPD患者进行肺炎球菌疫苗接种的部分卫生机构为WHO[17]、美国疾病预防控制中心的免疫工作咨询委员会，德国联邦感染性疾病与非感染性疾病研究所L29]、加拿大健康组织[3叫、澳大利亚国家卫生与医疗研究理事会[31]。 　　

　　  现有的国内外资料证明,接种肺炎球菌疫苗对CC)PD是安全、有效、经济的预防手段,也是提高老年人、慢性病患者、免疫缺陷等人群生活质量的佳方法之一。Nichol等[3四通过为期2年的回顾性队列研究发现,肺炎球菌疫苗对COPD的老年人的保护效率为65%。Alfageme等「331曾报道,298例COPD患者在接种肺炎球菌疫苗后的979d内,肺炎球菌肺炎平均预防率可达76%。我国徐英等L2^J在研究中同样发现,肺炎球菌疫茴对COPD患者亦可以降低成人下呼吸道感染、抗生素使用以及住院的发生率,显示了肺炎疫苗对COPD患者有很高的临床保护价值。同样李俊等[3返]通过回顾性分析得出了相似结论。 　　

　　  1.3.3肺炎疫苗在艾滋病毒感染者中的应用艾滋病毒感染者肺炎球菌性疾病发病风险较高,一些高收人和中等收入国家建议感染艾滋病毒的成年人和大龄儿童要常规接种PPV23。 　　

但是WHO建议在低收入国家,采用其他可直接或间接预防肺炎球菌性疾病的措施,如甲氧苄啶-磺胺甲唑进行药物预防和采用抗逆转录病毒疗法。 　　

　　 

　　  1.3.4肺炎疫苗在儿童中的应用Macken犭e等[36]报道澳大利亚儿童接种PCV7疫苗后,80%以上有预防各种侵袭性肺炎球菌性疾病(invasivepneumo∞ccal山seases,IPD)的效果,包括预防脑膜炎、败血症、菌血症引起的死亡,以及减少中耳炎、耐药肺炎球菌引起的侵袭性疾病,而且可以预防未接种者发生侵袭性肺炎球菌感染的机会。 　　

　　  1.3.5对抗生素耐药性的影响目前包括我国在内的多数国家和地区的肺炎链球菌对青霉素、大环内酯类抗生素等常用药物的耐药日益严重。1991-1998年美国的一项研究[37]显示,在PCV7应用之前,86%青霉素、红霉素不敏感菌株属PCV7血清型。而在2000年进行的研究观察到,在疫苗使用后,对青霉素、红霉素、复方磺胺甲恶唑以及2种或2种以上药物耐药的肺炎链球菌引起的IPD均有明显下降。 　　

　　  美国亚特兰大的一项研究显示E39],大环内酯类抗生素耐药菌株感染引起的IPD的比例从1994年的4.5/10万缓慢上升至1999年的9.3/10万,到2002年降至2.9/10万。另一项美国8个地区(包括亚特兰大、洛杉矶等)的统计数据显示,1999—2004年青霉素不敏感菌株所致IPD的发病率减少57%,其中在<2岁的儿童中减少81%,在65岁以上老年人中减少49%。 　　

　　  但是,尽管肺炎疫苗具有如此明显的益处,在我国肺炎球菌疫苗并没有在广大居民中推广接种。分析其主要原因如下⒒1彐:①疫苗价格较高;②疾病预防控制机构宣传力度不够;③我国预防和临床学科体系上的严重脱节。因此,我国还应加强疫苗相关方面知识的教育,完善有关接种政策,普及疫苗的接种,其所带来的相应家庭效益和社会效益均是可观的。 　　

　　  2免疫调节剂 　　

　　  2.1免疫调节剂简介免疫调节剂是近年来逐步发展起来的一个新的药效类别。目前免疫调节剂主要分为:免疫增强剂、免疫抑制剂及双向免疫调节剂三大类。免疫调节剂按来源分为化学合成小分子、微生物制剂、生物制剂和中草药[4剑等。

　　  2.2免疫调节剂的应用近年来,用免疫调节剂改善免疫功能已成为防治呼吸系统感染性疾病的重要手段。目前免疫调节剂在预防下呼吸道感染中的应用主要集中在慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)及反复呼吸道感染上,并且被多项研究证实其积极作用。 　　

　　  2.2.1免疫调节剂在COPD中的应用AECOPD是COPD患者就诊以及住院治疗的主要原因,对COPD患者来说,预防急性加重能延缓病情进展,改善生活质量,降低医疗负担,具有重要的临床和公共卫生意义。近20年来免疫调节剂已经用于AECOPD的预防治疗,并且慢性阻塞性肺疾病全球防治倡议(GOI'D)使用免疫调节剂预防AECOPD[冽,可见免疫调节剂在AECOPD治疗中的应用越来越得到肯定。目前国内外已在临床应用并证实对AECOPD预防或治疗有效的免疫调节剂,具体如下。 　　

　　

 　　   2.2.1.1泛福舒(OM85)的应用OM85是8种常见呼吸道感染致病菌的冻干溶解物,在应用于COPD的免疫调节剂中,泛福舒是研究得多、成熟的药物,其预防AECOPD的作用得到了数项较大规模的多中心临床研究的证实,正是基于这些研究成果,GOI'D免疫调节剂作为CoPD的重要辅助治疗[27]。 　　

　　  关于泛福舒的第1个随机对照临床试验发表于1990年[43],该研究结果显示免疫调节剂能够显著降低感染事件以及抗生素的使用。1994年Orcel等阻]在法国进行的多中心临床研究发现,泛福舒显著降低了急性支气管炎的发作(40%),总的呼吸道感染事件降低了28%,抗生素使用显著降低了28%,显著减少合并用药如黏液溶解药、皮质类固醇、对乙酰氨基酚,提示本品具有良好的预防效果。 　

　    Collet等囵于1997年在加拿大开展的PARHS研究发现,OM85显著降低了因呼吸道感染所致的住院天数(55%),且OM-85组死亡数(2例)较安慰剂组(8例)少。so1or等L16]开展的一项随机、对照、多中心临床研究得出了相似结论。在我国完成的泛福舒预防AECOPD的多中心临床研究[17]发表于~9O04年,结果显示,泛福舒显著降低了COPD的急性加重次数、持续时间、严重程度,减少了抗生素的使用量,改善了CC)PD的症状积分,明显提高了痰培养中细菌清除率。 　　

　　  2.2.1.2AM3的应用AM3是从产朊假丝酵母中纯化获得的一种多糖/蛋白复合物,其调节先天性和获得性免疫功能的效果在动物实验和临床上都得到了很好的验证[4⒏4丬,是一种已应用于临床的口服免疫调节剂。Priet°等「5叫及Reyes等E51]的研究均显示AM3能够增强COPD患者的免疫功能。 　　

　　  Alvez~Mon等[52]进行的一项研究表明,AM3安全性和耐受性较好,尽管不能显著降低COPD急性加重的频率,但可明显改善CC)PD患者的生存质量,并可帮助免疫系统新生细胞恢复原微生物的活性。 　　

　　  2.2.1.3卡介菌多糖核酸(BCGPSN)的应用BCGPSN是从卡介菌中提取的一种菌体脂多糖。 　　

　　  国内程德云等L划对36例稳定期COPD患者肌肉注射BCGPSN治疗,研究证实BCCJPSN能显著提高COPD患者呼吸道的抗感染能力,降低急性加重的频率,缩短急性加重期的病程,且证实了应用BCGPSN后,患者的CD4+T细胞数明显增加,引起机体免疫调节指数的上升。此外,周小烈[51]近也通过研究证实,BCGPSN对AECOPD有明显的预防作用。尽管如此,BCGPSN预防AECOPD的作用仍有待于大样本、多中心的临床研究证实。 　　

　　  2.2.1.4注射用母牛分枝杆菌(微卡)的应用微卡是一种具有多种免疫调节功效的新型免疫调节剂。近几年国内学者对微卡在COPD患者中的免疫调节作用进行的相关临床研究显示,在COPD的治疗及预防中,其疗效较好。2006年陈平[55]的一项研究观察了微卡肌肉注射联合抗菌治疗用于慢性支气管炎急性发作患者的疗效,结果提示,微卡可显著提高慢性支气管炎急性发作患者治疗的有效率。 　　

　　 

　　  杨庆来L56]的研究发现,对于COPD稳定期患者,肌肉注射微卡可明显减少痰样中病原体的检出率,急性发作频率也显著减少。虽然微卡作为免疫调节剂对于人体的免疫调节作用已经得到充分的证实,但是其对于COPD患者的治疗作用以及预防急性加重的效果仍有待于多中心临床研究的进一步验证。 　　

　　  2.2.1.5草分枝杆菌F,U,36注射液(乌体林斯)的应用乌体林斯的主要成分是灭活的草分枝杆菌。目前国内有2项临床研究证实了乌体林斯对于COPD的治疗作用。其中熊彬等L57]的研究证实,肌肉注射乌体林斯可降低COPD急性加重及住院的次数,且治疗后CD4+T细胞明显增加,自然杀伤细胞活性增加,体内免疫功能增强。黎雄斌等[·sl的研究也证实,肌肉注射乌体林斯可减少COPD呼吸道感染的次数和持续时间,且治疗后体内IgA、IgG、CD4+T细胞、自然杀伤细胞数量显著升高。 　　

　　  2.2.1.6匹多莫德的应用匹多莫德也是一种新型的免疫调节剂。有关匹多莫德辅助治疗COPD的研究并不多,Bcneth等[59]通过临床研究证实,口服匹多莫德片可增强COPD患者的T细胞活性,耐受性好,长期口服不良反应小,适合用于CC)PD患者免疫功能调节的辅助治疗。我国陈谨等[6叫通过一项随机对照临床研究证实,对于AECoPD患者,加用匹多莫德片后,机体免疫功能改善,同时患者住院天数减少。但是目前本品预防AECC)PD、缩短平均住院时间及减少COPD合并用药方面的作用,尚缺乏大规模、多中心的临床研究评价结果。 　　

　　  2.2.1.7必思添的应用必思添一般用于预防慢性反复性呼吸道感染。早在1986年,Bonde等「611通过双盲多中心试验评价了必思添对慢性支气管炎患者的作用。在该研究中可发现使用必思添治疗组患者的急性加重发作的次数和例数都比对照组明显减少。 　　

　　  2.2.2免疫调节剂在老年人反复呼吸道感染中的应用呼吸道反复感染多见于老年人。焦桐等L62J曾通过研究发现:老年人反复呼吸道感染的发病机制不仅与T细胞亚群紊乱有关,Th淋巴细胞亚群亦处于失平衡状态。因此通过上述研究我们可以预知到免疫调节剂对于老年人反复感染的作用。事实上焦桐等[G31通过一项研究证明免疫调节剂对于老年人反复感染的作用。该研究对反复呼吸道感染的老年患者在常规抗感染及对症治疗的基础上,进行免疫调节剂胸腺肽治疗。通过该研究发现:使用胸腺肽的治疗组CD3、CD4、Th1数量明显增多,CD8、TⅡ明显下降,CD4/CD8、Th2/Th1比值恢复正常。 　　

　　 

　　  患者临床症状明显减轻,发病次数明显减少。并且比较治疗前及对照组有高度显著性(P<0.01)。 　　

因此通过该研究我们发现,胸腺肽治疗中老年反复呼吸道感染确有良好的临床疗效,不仅改善T细胞的免疫功能,对恢复Th细胞亚群平衡亦有良好的作用,值得今后进一步研究。 　　

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