邱录贵教授：2021年多发性骨髓瘤药物研究进展汇总 | 第二届中国血液学科发展大会

第二届中国血液学科发展大会以线上形式召开。本次会议以“强基础、重临床、促转化——构筑血液学创新发展新生态”为主题，众多血液学界专家、同仁汇聚一堂，共同交流血液学新前沿进展，探讨未来发展方向。会中，中国医学科学院血液病医院、血液学研究所邱录贵教授以“多发性骨髓瘤（MM）2021研究进展”为题进行分享，医脉通将其主要内容整理如下。

NDMM的临床试验结果更新

常规方案

目前新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的治疗药物主要有三大类：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体，标准治疗方案为RVd方案（来那度胺/硼替佐米/地塞米松），NDMM患者的完全缓解（CR）率可达50%。2020 ASH会议中，一项美国真实世界的回顾性研究结果显示，经RVd方案治疗和造血干细胞移植，NDMM患者的中位无进展生存期（PFS）超过5年，中位总生存期（OS）超过10年，标危的患者比高危的患者有更长的生存时间。来自2021 ASH的另一项回顾性研究针对老年不适合移植的NDMM患者进行RVd方案治疗，中位PFS达到26.5个月。经过以上研究结果证实，RVd方案治疗NDMM可获得非常好的疗效。

新药探索

多种新药的问世，为NDMM提供新的治疗选择。达雷妥尤单抗（Dara）作为CD38靶向药物，自上市以来，一直受到临床医生和研究者的广泛关注，成为多项四药联合治疗研究的热门药物。欧洲CASSIOPEIA研究结果显示，达雷妥尤单抗联合VTd（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）方案较VTd方案可显著延长患者PFS，达雷妥尤单抗维持治疗显著提高了VTd诱导/巩固患者缓解深度，改善患者生存。2020 ASH年会中报告的GRIFFIN研究也证明达雷妥尤单抗的良好疗效，该研究将达雷妥尤单抗+RVd方案（Dara-RVd方案）、造血干细胞移植联合，中期结果发现，Dara-RVd组NDMM患者的2年PFS率、OS率均超过95%。该研究结果在2021 ASH会议上进行了更新，Dara-RVd组NDMM患者获得更高的持续微小残留病灶（MRD）阴性率及潜在的PFS获益。此外，MASTER研究在MRD检测的指导下，将达雷妥尤单抗联合KRd（卡非佐米/来那度胺/地塞米松）方案用于造血干细胞移植后巩固/维持治疗，结果显示NDMM患者的缓解深度随治疗的进程而改善，不同遗传学异常亚组均可获益（MRD转阴率均＞70%），整体2年PFS率为87%，OS率为94%，其中高危NDMM患者的PFS和OS仍然较短，但已经获得了显著改善。

尽管多数研究的结果显示，四药联合在NDMM治疗中取得良好的疗效，但也有研究证明，不是所有的药物都能让NDMM患者获益。德国GMMG HD6研究对比了Elotuzumab联合RVd（Elo-RVd）方案和RVd方案的疗效，发现Elo-RVd方案未显著改善适合移植NDMM患者的PFS和OS。

多数老年NDMM患者可能无法耐受四药联合治疗或造血干细胞移植，MAIA研究对此进行研究并将DRd方案（达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松）确立为老年不适合移植NDMM患者的标准治疗方案，其新结果显示，DRd组与Rd组相比，PFS显著延长，死亡风险降低32%。

基于以上研究，2022 V3版NCCN指南提出，对于适合造血干细胞移植的NDMM患者，RVd方案治疗，对于不适合造血干细胞移植的患者，可采用适当减量的RVd方案或DRd方案。邱录贵教授表示，目前NDMM已有标准的治疗方案，以后一线治疗的临床试验可能都需要以这两个标准方案作为对照来进行研究。

维持治疗

维持治疗也是NDMM治疗的一个重要组成部分。邱录贵教授指出，无论是适合移植的患者还是不适合移植的患者，NCCN指南优先的维持治疗药物是来那度胺。TOURMALINE MM3和MM4试验的中期分析结果表示，伊沙佐米可能导致NDMM患者的OS缩短（图1），所以2022 V3版NCCN指南中，伊沙佐米由1类降为2B类。

图1

高危MM治疗策略的探索

定义更迭

MM是一个高度异质性疾病，其异质性远高于其他血液肿瘤。低危MM患者经过治疗可以获得长期生存，但高危MM患者经过治疗，仍会出现疾病快速进展，且生存差，OS＜3年，这一类患者占NDMM患者25%-30%。

随着临床对MM认识的加深，高危MM的定义不断迭代。目前，国际分期体系（ISS）分期采用β2-微球蛋白（β2-MG）和白蛋白水平作为指标，修订版ISS分期（R-ISS）纳入了乳酸脱氢酶（LDH）水平。IMWG以MM细胞遗传学异常作为分层指标。中国医学科学院血液病医院在一项正在进行的MM04方案的前瞻性队列研究中，结合R-ISS分期、IMWG专家共识和临床经验，提出一套预后分层体系，包括低危、中危、高危和极高危四个分层。

治疗选择

IMWG专家共识了PI+Rd（第二代蛋白酶体抑制剂/来那度胺/地塞米松）作为高危MM的治疗方案，临床的治疗选择多为RVd+X或KRd+X方案，且已有大量的相关临床试验。

FORTE研究纳入了＜65岁适合移植的NDMM患者，分别使用12个疗程KRd（KRd12）或KRd联合自体造血干细胞移植（KRd-ASCT）治疗，评估患者的缓解程度。研究结果显示，KRd12组和KRd-ASCT组的中高危（R-ISS II/III期）患者总缓解率（ORR）均为86%，MRD阴性率分别为47%和51%，两种方案都可以提高高危MM患者的缓解深度。其中KRd-ASCT组高危MM患者较KRd12组，4年PFS率显著提高（62% vs 45%，HR 0.6，p=0.04），持续1年MRD阴性率明显高于KRd组高危MM患者（50% vs 39%）。Blood期刊上发表的一项II期多中心研究的结果也支持KRd诱导、巩固、维持可提高行ASCT高危患者的生存，5年PFS率和OS率分别为57%和72%，其中MRD阴性的患者5年PFS率和OS率分别达77%和81%。

但是，GRIFFIN研究结果显示，Dara-RVd相较于RVd方案未明显提高高危（ISS III期）MM患者严格意义的完全缓解（sCR）率和MRD阴性率。MASTER研究结果也指出，Dara-KRd-ASCT能给有高危细胞遗传学异常（HRCA）的患者带来深度缓解，但是极高危（≥2 HRCA）患者的生存仍然较差，2年PFS率为58%，OS率为75%。

新方案探索

为进一步提高高危MM患者预后，多项研究探索了新的治疗方案。GMMG-CONCEPT研究将IgG1嵌合单克隆抗体Isatuximab与KRd四药联合治疗高危NDMM，结果令人鼓舞，入组的50例患者ORR达，90%患者达到非常好的部分缓解（VGPR）或更好疗效。

除了四药联合，英国OPTIMUM研究评估了Dara-CVRd（达雷妥尤单抗/环磷酰胺/硼替佐米/来那度胺/地塞米松）五药联合治疗超高危NDMM（≥2 HRCA）的疗效，经该方案诱导、造血干细胞移植后，患者MRD阴性（10^-5）率达64%，包括40% MRD阴性且达CR的患者。结果显示Dara-CVRd方案治疗超高危NDMM患者疗效显著、可耐受，与既往Myeloma XI研究相比，OPTIMUM研究中患者的PFS率得到显著提高，18个月PFS率分别为81.7%和65.9%。

另外，TT7研究进行了Dara-KTD-PACE八药联合方案（全方案+Dara）的小样本研究，结果显示该方案有改善高危MM患者OS的趋势，且达雷妥尤单抗的使用不影响干细胞采集（图2）。除了新的治疗方案，STOMP Ib/II期研究和BOSTON III期研究结果显示，新药塞利尼索联合硼替佐米、地塞米松（XVd方案），也可能改善高危MM患者预后，结果如图3所示。

深度缓解

除了治疗方案的改进，加深疾病缓解深度也是临床研究的目标。PETHEMA/GEM2012MENOS65研究使用二代流式（NGF）分析了MM患者MRD状态与预后的关系。结果发现，维持1年以上MRD阴性的患者36个月PFS率高达90%，且标危与高危患者间无显著差异（91% vs 97%，p=0.569），即达到深度缓解有可能改善高危患者的不良生存。2021 EHA会议的一项研究也支持了MRD检测在高危MM患者治疗中的意义。研究结果显示，达到MRD阴性的R-ISS III期患者，PFS与R-ISS I/II期患者无显著差异，但MRD阳性的R-ISS III期患者，PFS显著低于R-ISS I/II期患者（图4），所以达到MRD阴性是目前克服高危细胞遗传学影响的好方式。

图4

国外有学者表示，高危MM的治疗方式需要联合有效、不同作用机制的药物，以清除MRD细胞为治疗目标。邱教授表示，在低危MM治疗中，MRD检测不是必需的，但MRD检测在高危MM患者的治疗中非常重要，MRD需至少达到10^-5的水平，且维持一年以上，这是治疗高危MM的关键。

复发难治MM的新药临床试验

靶点探索

复发难治MM（RRMM）的治疗也是临床治疗中的一大难点。随着达雷妥尤单抗的上市，免疫治疗越来越受到重视，抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、CAR-T成为近几年RRMM研究的热点话题。以靶向CD38的达雷妥尤单抗为基础的治疗方案，无论在NDMM，还是RRMM的治疗中，都显示出较好的疗效。研究也在不断探索MM其他治疗靶点。除了已有大量研究成果的CD38靶点，BCMA、CD19、GPRC5D、FcRH5等靶点暂未出现有效的ADC药物，但都有可能成为未来MM双特异性抗体的治疗靶点。邱教授将2021 ASH对双特异性抗体的研究数据更新进行了汇总（表1），研究受试者多为三重或五重难治的MM患者，ORR达50%-70%，部分患者能够达到CR或者MRD阴性，不良反应多为1-2级，获得了比较好的疗效。

表1

除了临床已熟知的CD38、BCMA等靶点，邱教授还介绍两个新靶点，GPRC5D和FcRH5。GPRC5D是MM的高表达受体，但在健康人体组织中表达有限。以GPRC5D/CD3为靶点的双特异性抗体药物Talquetamab，其I期研究的随访数据了两个剂量组（405μg/kg，SC，QW或800μg/kg，SC，Q2W），均可让RRMM患者获益，405μg/kg组和800μg/kg组中位随访时间分别为9个月和4.8个月，ORR分别为70%和66.7%，实现VGPR或更好疗效的患者分别占53.5%和52.4%，随着时间的推移，应答持久且加深。此外，三重或五重难治的患者，ORR也可达65.2%-83.3%。另一个靶点FcRH5是目前功能未知的膜蛋白，仅在包括骨髓瘤细胞的B细胞谱系表达。靶向FcRH 5/CD3双特异性抗体Cevostamab的I期（NCT03275103）剂量递增研究的初始数据显示，Cevostamab单药治疗RRMM具有良好的活性和可控的毒性。

CAR-T治疗

在CAR-T治疗方面，国内外也更新了大量研究成果。2021 ASH会议上，CARTITUDE-1研究更新了2年随访数据，该研究结果显示，Ciltacabtagene autotoleucel（Cilta-cel）治疗后，患者ORR达97.9%，2年PFS率和OS率分别为60.5%和74%，MRD阴性持续≥6个月以及≥12个月的患者，其2年PFS率分别为91%和，2年OS率均为，Cilta-cel安全性可控，更长期的随访未见新的安全性事件发生。CARTITUDE-2研究结果也显示，对于既往接受过1-3线治疗且来那度胺难治以及早期复发的患者，Cital-cel可以带来快速和深度的缓解。对于靶向GPRC5D的CAR-T药物MCARH109，其治疗RRMM的I期研究数据显示，MCARH109的剂量为150 x 10⁶细胞，具有较好的有效性和安全性，值得进一步探索。

总结

目前RVd和DRd已成为NDMM标准治疗方案，尽管高危MM治疗也有指南方案，但依然不能满足临床治疗需求。邱录贵教授表示，临床上高危MM的治疗需要医生将患者遗传学表现和临床特征相结合，准确识别疾病危险分层，以采用不同作用机制的新药联合方案，帮助患者实现深度缓解。此外，随着免疫治疗的发展，及其他新药的出现，未来RRMM治疗也将会有更多选择。

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任

天津市脐带血造血干细胞库主任

国际骨髓瘤学会会员委员会委员

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

《Blood Advances》杂志编委

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目20余项

发表论文近500篇，其中SCI论文120余篇