医疗资本寒冬下，细胞疗法有哪些巨大投资机会？
文章来源：贤集网发布日期：2022-06-10浏览次数：36 细胞治疗领域biotech IPO一定程度反映了美股生物科技行业的发展情况，IPO融资的趋势几乎与美国生物科技ETF（XBI）步调一致。
2013~2015年生物技术领域在2008-2011年的大萧条后迎来了发展，有16家细胞治疗biotech在此阶段上市，其中包括Kite、Juno、Iovance、Fate等代表性先驱企业。
2018生物技术领域开始步入空前的繁荣时期，并在2020年新冠大流行的聚光灯大放异彩，biotech IPO融资不断刷新记录。2018年~2021年，30家细胞治疗biotech在纳斯达克上市，数量上比2013~2015年翻了近一倍。当然，也一定程度上受益于2017年诺华、吉列德分别推出全球前两款CAR-T产品，细胞治疗实现了商业化的里程碑。
2021年是细胞疗法IPO的时刻，共有15家biotech上市，细胞治疗领域各类技术百花齐放，可谓“神仙打架”的一年。21年IPO融资Top10中细胞治疗便占4席：分别为Sana融资 $676M位居第一、Lyell（$425M，第三）、Instil Bio（$368M，第五）、Caribou（$304M，第十）。
至暗时刻
生物医药资本市场在经历2020年的狂热之后，进入理性回归阶段，生物科技股暴跌，截止今年5月末XBI指数回撤幅度达到58%，曾经被资本狂热追捧细胞治疗概念股，如今也市值腰斩深陷泥沼之中。
目前各公司细胞治疗管线开发，超过90%都处于早期临床概念验证或临床前阶段，进入关键性临床及以上开发阶段的产品屈指可数。细胞治疗biotech属于典型的管线研发早期的小市值股，而这类企业在市场回撤中比拥有商业化管线的biotech跌幅更大。
• 上市后至今股价表现
2018年及之后上市的32家细胞治疗biotech中，截止5月27日股价相较于发行价股价上涨的仅有传奇生物以及BioNTech两家（并BioNTech的上是因为新冠疫苗销售），下跌的企业高达30家且跌幅集中在50%以上。
我们再看看2016年之前上市细胞治疗企业，下图记录了截止5月27日公司股价，或被收购、退市时的股价（橙色表示），以及他们相较于发行价的涨跌。16家公司有11家公司（约65%）股价是下跌的，而CRISPR、FATE 2家公司的涨幅为正，涨幅都在300%上下，2家公司被收购，交易金额也十分亮眼：
Kite在2017年以119亿美元被收购，股价相较于2014年IPO发行价上涨958%（3年10倍）；比宣布收购前1天收盘价溢价30%。
Juno在18年1月以90亿美元被收购，股价相较于14年12月IPO发行价上涨258%；相比宣布收购前3日股价上涨190%。
整体看来，48家细胞治疗biotech中，股价上涨有5家涨幅为正（剔除BioNTech），跌幅在0~30%有6家，另外共35家跌幅超过50%，22家跌幅超过70%。
• 内外交困
在生物医药市场整体回调的“外因”之下，个别biotech上市期间也因为安全性问题、临床疗效不佳、管线推进不及预期等“内因”导致股价暴跌。例如：
今年5月，Iovance便因核心管线lifileucel数据显示患者临床获益比早前研究有所下降，股价下跌54%，连同专注于TIL领域的Instil Bio也下跌24%。21年5月Iovance因公告了CMC问题导致产品上市推迟，当日股价下跌近40%。
Allogen去年10月在临床研究中患者出现“染色体异常”股价应声大跌46%，连带多家通用细胞疗法概念股集体下跌。
股价高点
我们整理了2018年后上市32家biotech的历史高股价，其中有22支股票历史股价曾高于发行价，涨幅超过50%共12家，而有9支股票上市破发后，股价始终低于发行价。
在于繁荣时期生物科技资本市场上钱很多，企业融资门槛降低，许多公司IPO定价虚高。因此大部分细胞治疗biotech上市即，仅在上市初期在高位股价有短暂的停留，此后便进入长时间跌跌不休的状态。
而22支上市后股价曾高于发行价股票中，有6股价高点出现在距离上市后较长的时间点上（排除了上市初期市场追捧的因素），且股价高点出现均与管线的积极进展等催化事件相关。其中值得一提的是Adicet Bio，在21年12月份公布γδT细胞疗法I期临床数据，当日股价上涨38%，同时在12月份完成1亿美元增发。今年4月ADI-001获FDA“快速通道认证”，并将在2022 ASCO上进行口头报告，股价再度逆势上涨，刷新上市后高股价。即使在熊市下中，只有管线有价值上的突破，市场依旧积极给予回应。
医疗资本寒冬下，细胞疗法有哪些巨大投资机会？
T细胞是人体免疫系统重要的组成之一，在我们人体内T细胞无时无刻都在发挥着保护我们的作用。肿瘤患者由于人体免疫系统无法抵抗肿瘤生长导致疾病不断恶化，近年来出现的通过工程化体外改造和扩增人体内T细胞后回输到人体内，补充人体自身免疫系统防御能力，被认为是直接进行癌症治疗的手段之一，具有其他小分子、抗体等药物无法匹敌的独特临床疗效。
细胞疗法目前面临哪些挑战，存在哪些瓶颈？目前主要集中在三个维度：
（1）有效性：血液瘤上已经取得革命性疗效，但在实体瘤上细胞疗法还未取得突破。
（2）安全性：血液瘤上目前细胞疗法主要存在细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）等危及生命的副作用，因此临床上亟需更加安全的疗法。
（3）可及性：目前已上市的细胞疗法均为个性化疗法，生产成本和售价昂贵，导致临床患者受众有限，未来需要显著降低该疗法的生产成本。
相比慢病药物，癌症患者对于生存的需求迫切，而对于药物的安全性和可及性相对可接受程度更高。药物是否能减缓癌症恶化、延长生命甚至治愈，对于癌症患者来说，渴望。目前细胞疗法已经在血液瘤上面取得部分患者治愈的效果，但实体瘤有待继续突破，因此目前针对实体瘤的细胞疗法投资价值高。
蕴含巨大吸引力的实体瘤市场，细胞疗法能否实现突破？
回顾细胞疗法的发展历程可以发现，目前国内外细胞治疗行业均处于行业早期阶段，2017年全球第一款CD19 CAR-T获批上市使得行业空前高涨，但后续由于商业化不及预期等原因导致行业泡沫破灭，2021年开始逐渐回归理性。
前路之难，难于登天，目前已经有8款血液瘤CAR-T产品获批上市，但实体瘤方面目前还没有明显突破，例如美国细胞疗法行业目前血液瘤企业参与者众多、但血液瘤市场空间有限，实体瘤企业仅4家、但实体瘤市场空间至少是血液瘤10倍以上。实体瘤市场有如此大的吸引力，细胞疗法能否在实体瘤上面实现突破？
目前发展成熟的细胞疗法主要是CAR-T和TCR-T疗法。其中作用显著限制了CAR-T在治疗实体瘤上的应用，而TCR-T疗法对肿瘤抗原更敏感、实体瘤浸润能力更强、更适合实体瘤治疗，近年来已有产品实现临床突破。
比如2022年1月全球第一个针对实体瘤的TCR受体疗法Kimmtrak获批上市，2022年Adaptimmune的Afami-cel TCR-T即将递交上市申请、有望成为全球第一个获批上市针对实体瘤的TCR-T疗法。TCR-T的临床安全性数据显著优于CAR-T、同时观察到较好有效性。但TCR-T受限于HLA配型依赖和亲和力有待提高，导致近年来在实体瘤开发上进展缓慢。那么未来细胞疗法是否能够同时结合现有CAR-T和TCR-T两者的优势，在实体瘤细胞疗法上实现巨大突破？
回顾TCR-T疗法发展历程，目前主要有四种技术路线：
（1）第一代TCR-T：上世纪90s年代出现了采用患者体内提取分离出特定的T细胞寡克隆、体外扩增后回输，自体肿瘤抗原特异性T细胞数量极少同时野生型TCR亲和力低，导致杀伤肿瘤的效果有限。
（2）第二代TCR-T：2006年采用分离出特定的T细胞单克隆方法，但同样存在杀伤肿瘤效果有限的问题。
（3）第三代TCR-T：2015年以Adaptimmune的SPEAR-T、Immatics的ACTengine为代表的技术平台，以野生型TCR为基础，通过对α/β链抗原识别区进行改造以提高抗原亲和力，降低了肿瘤细胞的逃逸，成药性得以提高，但仍面临受HLA配型限制导致适用人群有限、开发成本高等问题。
（4）第四代TCR-T：以Adaptimmune Therapeutics的Hit T-cell、TCR2 Therapeutics的TRuC-TCR等为代表的技术平台，结合了CAR-T和TCR-T的优势。保留了TCR的主体结构，利用scFV替换TCR α/β链抗原识别域，提高抗原亲和力，从而不依赖HLA配型，显著扩大了适用人群，并天然适合做双靶点TCR-T，降低肿瘤免疫逃逸概率。
相比与前面三代TCR-T，第四代TCR-T更具技术优势。基于αβ链天然TCR传导通路开发的第四代TCR-T目前已成为行业共识，全球实体瘤细胞疗法领先企业均在布局，比如Adaptimmune Therapeutics、TCR2Therapeutics近年来均披露了相关平台结构和产品数据。
中国创新药行业依然处于成长初期，从fast follow国外大品种到目前越来越多原创性技术平台和产品管线，原创性逐渐提高，涌现出更多投资机会。医疗投资的本质还是产品未来蕴含有巨大商业化价值。
从这个角度看，实体瘤是目前临床刚需、市场空间大、产品开发难度高的行业。从行业发展现状来说，细胞疗法已成为小分子药物、大分子药物之后第三大主流疗法，目前已经在血液瘤上取得革命性疗法。从技术角度分析，CAR-T和TCR-T是目前主流细胞疗法技术路线，但均各有优缺点，近年来出现了结合两者的第四代TCR-T技术，国外实体瘤细胞疗法企业均在布局，有望突破实体瘤治疗瓶颈，因此也极具投资潜力。
