CUA 2022 | 刘卓炜教授：高危NMIBC的治疗策略

BCG治疗的问题及困境

国内外指南均将NMIBC分为低危、中危、高危或极高危组，且欧洲指南还纳入了年龄、是否多发、肿瘤大小等危险因素。目前，BCG膀胱灌注是国内外指南一致的高危NMIBC的治疗方案。但BCG的可及性较差，即使在国外也存在BCG短缺的情况；且BCG是活菌制剂，有特异性不良反应（膀胱炎、血尿等等）；更重要的是，BCG治疗失败很常见，据研究报道，BCG治疗5年复发率达66%。诸多弊端给临床工作带来了一定的挑战。

动脉化疗

中山大学肿瘤防治中心采用动脉化疗方案替代BCG治疗方案，并取得了一定的疗效。动脉化疗采用的主要还是吉西他滨+顺铂（GC）方案。动脉化疗的优势在于局部组织中药物浓度较高，且由于循环血液中药物浓度较低，全身副作用小，患者耐受较好。

研究表明，83%的患者应用GC方案辅助动脉化疗后成功保留了膀胱。对比既往BCG灌注治疗的文献数据，GC方案辅助动脉化疗在肿瘤复发、进展和疾病特异性死亡方面与之相似。与其他静脉化疗相关文献数据相比，本研究的3年的无进展生存（PFS）率和3年肿瘤特异性死亡（CSS）率也与之相当。同时，动脉化疗方案较静脉化疗方案，血液学毒性明显减少。

动脉化疗疗效评估

传统的分子分型并不适用于NMIBC，因此，刘卓炜教授团队在临床实践中探索了对动脉化疗疗效的评估方法。经研究发现，basal/squamous（BASQ）亚型的T1期膀胱癌自动脉化疗中获益，而动脉化疗未提升Luminal A亚型患者的疗效。

随后，刘卓炜教授团队开展了一项前瞻性研究，比较对于T1膀胱癌，动脉化疗和BCG膀胱灌注的疗效，主要研究终点为2年无复发生存期（RFS），次要研究终点为PFS、CSS、膀胱保存率。研究结果表明，GC方案动脉化疗疗效与回顾性研究报道效果相当；国产BCG膀胱灌注疗效与国际方案相似，有效预防T1膀胱癌复发。

BCG膀胱灌注治疗

同时，刘卓炜教授团队对BCG膀胱灌注治疗的疗效也进行了评估。研究中共326例患者接受BCG灌注治疗，共311例完成随访。研究结果表明，1年RFS率为82%，2年RFS率为53%；1年PFS率为96%，2年PFS率为83%。国产BCG的疗效与国外BCG的疗效相似。

同时，刘卓炜教授团队通过全外显子/转录组测序、免疫组化等方法，总结出了BCG灌注获益的分子特征，BCG无效组免疫浸润更好，多个免疫抑制marker高表达；BCG有效组STAG2存在高频突变，且突变患者的DFS呈较好趋势（p=0.075）。

BCG灌注失败后的治疗

PD-1单抗已被应用于转移性尿路上皮癌的二线治疗并取得疗效。此外，对于BCG灌注无应答的合并原位癌（CIS）的NMIBC患者，帕博利珠单抗单药治疗的完全缓解（CR）率可达到42%，并获FDA批准。

放射治疗是肿瘤的常规治疗方法之一，可以诱导机体免疫，从而增加免疫治疗的效果，那么放射治疗和免疫检查点抑制剂是否会产生1+1＞2的效果呢？刘卓炜教授团队开展了相关研究。研究选取合适的患者接受替雷利珠单抗联合放疗的治疗方案，主要研究终点为1年DFS率。2020年8月至2022年8月共入组14例膀胱癌患者，免疫治疗8个疗程，中位放疗剂量60Gy/30F。结果显示，1年DFS率为80.0%（95%CI 67.4%-92.6%），2年DFS率为60.0%（95%CI 40.3%-79.7%）。该方案总体安全性良好，2例患者出现3级治疗相关不良事件，未发生4级及以上不良事件。

膀胱癌手术

膀胱癌手术是各位医生所熟悉且为指南所的T1NMIBC的治疗方法。中山大学肿瘤防治中心的数据表明，T1NMIBC患者膀胱癌手术治疗后，5年生存率达91%。

预后

中山大学肿瘤防治中心正在建立基于CT图像深度学习的T1G3预后模型，以期更好评估NMIBC患者的预后。