类风湿性关节炎的诊断与治疗

 
　　 作者：王青青　　

　　【关键词】 类风湿性关节炎

　　类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的全身性疾病。基本病理改变是滑膜炎，有滑膜细胞增殖、炎性细胞浸润以及血管翳形成。血管翳可侵袭关节软骨及骨组织，造成关节结构的破坏，如不给予适当治疗，病情逐渐发展加重，后导致畸形、关节强直和功能丧失，引发不同程度的残疾。

　　RA分布于世界各地，我国的患病率为0.32%～0.36%，低于北美的1%左右、欧洲的0.85%和印度的0.75%，与印度尼西亚及菲律宾相似(0.4%)，非洲西部非常罕见，而牙买加超过2%。RA多发于中年妇女，男女之比为1：3。RA是一自身免疫性疾病，确切的病因目前尚不清楚，可能和遗传及外界环境因素有关。

　　1　诊断

　　典型RA诊断并不难。因该病没有特殊的诊断指标，主要依据其临床特征来诊断，所以RA早期以及不典型RA诊断非常困难，需结合临床表现、实验室检查和影像学检查综合分析才能做出正确诊断。大多数病例可参照1987年美国风湿病学院(American college of rheumatology，ACR)提出的类风湿关节炎分类标准： ①晨僵持续1h(≥6周);②有3个或3个以上关节肿胀(≥6周);③腕、掌指和近端指间关节肿(≥6周);④对称性关节炎(≥6周);⑤有皮下结节;⑥手X线改变(至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄);⑦类风湿因子阳性(滴度>20%)。确诊RA需具备4条或4条以上。

　　2　鉴别诊断

　　2.1　强直性脊柱炎　本病主要侵犯脊柱，但也可侵犯周围关节。过去认为本病是RA的中心型或称为类风湿脊柱炎。现在认为它与RA有许多不同点，是一个独立的疾病，其特点是：①有明显的家族聚集性，与遗传基因有关，90%～95%的患者HLA-B27阳性;②血清类风湿因子阴性;③类风湿结节少见;④主要侵犯骶髂关节及脊柱，出现椎间韧带钙化，终导致竹节样变;⑤手足关节极少受累;⑥如四肢关节受累，半数以上患者为非对称性，且多发生在下肢。

　　2.2　系统性红斑狼疮　早期可出现双手关节炎，软组织炎症和肌炎导致肌腱移位造成手关节畸形，很难与RA鉴别。系统性红斑狼疮多为女性，有面部红斑及内脏损害，有蛋白尿，抗核抗体和抗dsDNA抗体阳性，血清补体降低，X线检查一般无关节侵蚀性改变等，均有助于鉴别。

　　2.3　骨性关节炎　多发生在老年人，可有关节肿胀和疼痛，疼痛活动时加重，休息时缓解。有时出现晨僵，一般不超过30min。多侵犯膝、髋等负重关节和脊柱，手关节侵犯时多发生在远端指间关节。血沉正常，类风湿因子阴性。X线检查可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化，呈象牙质变性，边缘性骨赘和囊性变。

　　2.4　风湿热　关节炎是风湿热的主要表现之一，多见于青少年。多是大关节受累，游走性红、肿、热、痛，很少出现关节畸形。其它表现有发热、咽痛、皮下结节、环形红斑、舞蹈病等。抗链球菌溶血素“O”滴度的升高、类风湿因子阴性以及X线检查无骨侵蚀有利于鉴别。

　　3　治疗

　　RA是严重致残性的疾病，病因尚不清楚，目前尚无和预防的方法。治疗的早晚对疗效和转归有重要影响，所以能否早期诊断早期治疗是治疗成败的关键。本病治疗原则是：①控制关节炎症，减轻病人痛苦;②控制疾病发展，阻止关节破坏;③促进关节修复，改善关节功能。

　　3.1　一般治疗

　　3.1.1　加强对病人的宣教　首先要让患者知道本病是一个终身性疾病，必须很好地和医生配合积极治疗，否则将会残疾，丧失劳动力。其次要让患者明白就目前的医疗水平，经积极治疗，绝大多数患者病情能够得到控制，能和正常人一样工作、学习和生活，增强患者战胜疾病的信心，主动和医生配合治疗。

　　3.1.2　锻炼与休息　急性关节炎时应适当减少活动，注意休息，防止关节进一步的损害。慢性期尤其是经治疗症状明显缓解时，应适当的进行主动锻炼或被动锻炼，防止肌肉萎缩，尽可能保持关节功能。

　　3.2　药物治疗　目前应用的治疗RA的药物没有一个能真正完全控制病情的发展，世界卫生组织专家委员会认为有必要对治疗RA的药物重新分为改变症状抗风湿药(symptom modifying anti-rheumatic drugs，SM- ARD)和控制疾病抗风湿治疗药(disease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ART)。SM- ARD包括非甾体抗炎药、糖皮质激素和慢作用药或改变病情药物。到目前为止还没有一个药物真正属于DC-ART药物，所以这种分类方法目前尚无实际意义。现多沿用原来的分类方法，类为对症治疗的药物有非甾体抗炎药和糖皮质激素，这些药物不能阻止病情的进展;另一类药物为慢作用药或称改变病情抗风湿药，能部分阻止病情的进展，是目前治疗RA的主要药物。

　　3.2.1　非甾体抗炎药　非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)主要是通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase, COX)活性阻止前列腺素的合成而起到消炎止痛作用。近年来发现环氧化酶有两种同工酶COX-1和COX-2。前者催化合成的前列腺素是生理性的，有保护胃黏膜和增加肾血流的作用，抑制后可引起胃肠道反应和肾功能损害;后者催化合成的前列腺素为炎性介质，被抑制后可以控制炎症。近年推出了很多特异性抑制COX-2的新药，减少了NSAIDs的副作用。NSAIDs小剂量时有退热止痛作用，较大剂量则有抗炎作用，目前仅用作对症治疗，不能阻止病情的进展。其副作用主要有：①胃肠反应，胃肠黏膜糜烂、溃疡和出血，严重的可有胃穿孔;②影响肾血流量，可造成肾功能损害。老年人和肾功能不全的患者应当慎用;③由于NSAIDs阻止血栓素的生成，血小板聚集功能减退，可引起出血倾向;④其它有肝功能损害、皮疹、哮喘等。为了避免副作用，原则上NSAIDs不联合应用。

　　常用的NSAIDs有：①水杨酸类是应用较早的消炎止痛药，其代表药为阿司匹林治疗风湿病已有100年的历史，小剂量如每日2g以止痛为主，必须使用足够的剂量4～6 g/d，临床才可能取得抗炎效果。主要副作用为胃肠反应和耳鸣，往往患者不能耐受。近年由于许多新药品的出现此类药物应用已日渐减少;②萘普生每日剂量0.5～1.0g，分两次口服;③吲哚美辛每日剂量75～100mg，分3次口服，胃肠反应较明显;④双氯芬酸钠是目前较常用的一类药物，副作用相对较少，消炎止痛作用较强。尤其是应用了缓释技术，使这类药物服药次数减少，血浓度稳定。常用的剂量75～150mg/d;⑤萘丁美酮是一种非酸性非甾类药物和无活性的前体药，口服吸收后迅速在肝脏转化成活性代谢产物，发挥抗炎止痛作用。由于具备以上特点其胃肠道副作用发生率低于其它NSAIDs。每日服一次，每次1～2g;⑥其它药物还有美洛昔康、塞来昔布和依托度酸等都是新型的COX-2抑制剂，据报道临床效果较好，但其确切的临床疗效和副作用仍需观察研究。

　　3.2.2　糖皮质激素　糖皮质激素是较好的消炎止痛药，但它同样不能阻止病情的进展，且停药后容易导致病情反复，加速关节的破坏，同时副作用较大。应用激素的适应证：①为改善生活质量，小剂量使用;②严重血管炎，如肢端坏疽;③高热、大量关节腔积液和大量心包积液时。用法：小剂量使用激素时，泼尼松每日剂量10～15mg;严重血管炎时可采用大剂量泼尼松治疗，每日1～2mg/kg;病情控制后应适时减量，不宜长期大量使用。

　　3.2.3　慢作用抗风湿药　慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs)或称改变病情药物(disease-modifying antirheumatic drugs，DMA- RDs)包括抗疟药、金制剂、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和细胞毒类药物如氨甲蝶呤、环磷酰胺、环孢素A、硫唑嘌呤和来氟米特等。这些药物起效慢，能部分阻止病情的进展，是目前控制RA的主要药物。

　　常用SAARDs的药物有：①甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是目前治疗RA的药物。它可抑制二氢叶酸还原酶，阻止尿嘧啶(uridine，U)转变成胸腺嘧啶(thymine，T)，影响免疫活性细胞DNA合成，起到免疫抑制作用。该药约2～3周起效，2～3个月达到高峰，半年左右达到平台期，单用药时效果一般。副作用有恶心、呕吐、口腔溃疡和肝功损害等;②抗疟药(antimalarials)该类药物用于治疗RA已有40余年的历史。作用机制目前尚不清楚，可能与抑制淋巴细胞的转化和浆细胞的活性有关。约有半数患者对这种药物有较好的治疗反应，但作用不强。临床上常用的有两种，即氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)。这类药物在体内的代谢和排泄均较缓慢，可能有蓄积毒性。常见的副作用有眼黄斑病和视网膜炎，用药期间至少半年查一次眼底，其它的副作用有胃肠道反应如恶心、呕吐，还有头痛、神经肌肉病变和心脏毒性等;③柳氮磺吡啶(sulfasala- zine，SSZ)用于治疗RA的确切机制尚不清楚，有学者认为它可影响叶酸的吸收和代谢故类似MTX的作用。该药起效慢，抗炎作用不大。常见的副作用有胃肠道不良反应如恶心、呕吐和腹泻，往往因此中断治疗。其它副作用还有抑郁、头痛、皮疹、粒细胞减少、血小板减少和溶血等;④金制剂是治疗RA经典的药物，药理作用机制尚不清楚。该药起效慢，口服3～4个月才能起效，长期临床观察发现该药并不能阻止骨侵蚀的进展。由于口服金制剂主要从胃肠道排出容易导致腹泻，轻的应减量，严重的应停药。其它的副作用有皮疹、口炎、血细胞减少和肾功能损害等;⑤青霉胺(D-penicillamine)是治疗铜代谢障碍的有效驱铜剂。在治疗RA中也取得了一定疗效，然而具体的作用机制尚不清楚，可能和该药对疏基的还原作用和络合重金属有关，还能使血浆中巨球蛋白降解，RF滴度下降。青霉胺起效较慢，一般用药2个月起效，对RA的治疗作用不如金制剂。副作用较多，剂量大时更明显，主要有恶心、呕吐、口腔溃疡和味觉丧失，一般停药后可自行恢复。用药期间还可出现蛋白尿、血尿、全血细胞减少、天疱疮、多发性肌炎和药物性狼疮，这些副作用一旦发生应立即停药;⑥来氟米特(1eflunomide)是治疗RA比较新的药物，其主要作用机制是抑制细胞粘附和酪酸激酶的活性，影响细胞激活过程中信息的传导和可逆性抑制乳酸脱氢酶活性，抑制嘧啶核苷酸从头合成途径。通过以上两条途径显著抑制T细胞的激活和增殖，从而有效地抑制细胞免疫反应，控制病情的发展。近期疗效类似氨甲蝶呤，远期疗效尚待进一步研究证实。用法每日20mg口服。主要副作用有腹泻、瘙痒、脱发、皮疹和可逆性肝酶升高等;⑦联合用药传统的治疗方案为金字塔形上台阶治疗方法，即先用NSAIDs，如无效再用慢作用药物等，往往延误了佳治疗时机。

　　进入20世纪90年代逐步认识到RA患者多在起病2年内出现关节骨质破坏，如不及时治疗，往往造成关节破坏和畸形，所以提出早期诊断、早期应用慢作用药物的治疗策略。多年的临床实践还证明，单一应用慢作用药物很难完全阻止病情进展，所以两种或两种以上慢作用药物联合应用已成为国内外学者的共识。但怎样联合才是好的选择，以及联合用药后远期疗效如何，现尚无肯定的答案。国内外常用的联合治疗方案为MTX+SSZ、MTX+羟氯喹、MTX+金诺芬等两种药物的联合，以及MTX+SSZ+羟氯喹三种药物的联合，后者被认为是目前好的联合治疗方案，但其远期疗效尚不清楚。临床上可根据患者病情来选择用药，所选用的方案和药物剂量要个体化，目的是控制病情发展，减少副作用的发生。RA的佳治疗方法仍需长期广泛的研究和探索。

　　3.3　手术治疗　对关节损害严重，丧失了关节功能的患者，为了提高生活质量，可考虑进行关节置换以恢复关节的功能。

　　4　预后

　　RA的起病、病程和病情不同，结局也不一样。根据多年的观察，半数患者于病初2年内出现关节间隙狭窄和骨侵蚀。在一项10年的随访观察中至少50%终发展成残废，部分或全部丧失工作能力。所以，RA是高度致残的一种全身性疾病，临床上诊断一旦成立，应积极予以治疗，阻止关节破坏，保护关节功能，以改善病人的预后.