促代谢因子betatrophin与糖尿病的研究进展 B
文章来源：基础医学与临床发布日期：2017-05-28浏览次数：153 但孕期荷尔蒙因子如雌性激素能否 对betatrofJhin进行调控，针对betatrophin靶点能否有效促进代谢病症的治疗还需要继续研究：多元线 性同归分析显示，空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗指数( homeostatic model assessment insulin resistance,HOM,N-IR)是血清betatrophin水平的独立危险因素[18]。ELISA法检测93名CDM与97名NGT在24周与28周孕期的血清betatrophin浓度，发现 CDM组的母体与脐带血清betatrophin水平均高于 NGT组，动脉脐带血betatrophin浓度明显高丁孕产妇血清[19]。Betatrophin基因表达在脂肪和胎盘组织中没有明显差异，可以推测提高孕产女l和脐带血heiatrophin可能是GDM对胰岛素的需求增强的代偿机制。与健康孕妇相比CDM的betatrophin水平明显升高。女性产后betatrophin浓度显著下降，多变量统汁分析CDM的状态是betatrophin的独立止相关预测因素[20],说明betatrophin浓度与GDM的发生发展显著相关，可以作为GI)M的一种诊断治疗新靶点。
3 Betatrophin与胰岛β细胞
功能性胰腺β细胞的丧失是I型和Ⅱ型糖尿病的共同病因，因此重建有功能的胰腺B细胞具有重要意义。激素和药物能诱导小鼠的β细胞增殖，但在人类中的研究比较少。在胰岛素抵抗和2型糖尿病小鼠模型中，有证据显示小鼠体内存存一个信号因子能够在胰岛素抵抗情况下增加β细胞数量来补充B细胞的不足：这个结果是基于胰岛移 植到胰岛素抵抗小鼠或肥胖基因缺乏的肥胖小鼠的肾脏巾，胰岛数含量超过了肾胰岛移植小鼠8周后的含量。同一研究团队证明，肝胰岛素抵抗基因的敲除使胰岛β细胞数量大量增加，而肌肉胰岛素抵抗基因的敲除对血糖代谢没有明显影响。结合这两个研究结论，可以推测肝脏存在一个因子能够促进胰岛β细胞的复制和数量增多。肝和内分泌胰岛通过复杂的内部器官信号机制紧密相连，肝的ERK信号通路释放一种生理信号传输到中枢神经系统，再通过迷走神经到达胰岛从而促进β细胞的复制。证实了肝功能和胰岛是偶联的，而且在小鼠肝脏中存在一个影响因子能够调控胰岛数量。该影响因子在后续研究中得到证实-betatrophin[23]02型糖尿病小鼠肝脏中betatrophin mRNA上调，胰岛β细胞增加；药物干扰导致胰岛β细胞的增加或减少，但betatrophin的表达没有明显变化。结果表明betatrophin能够促进胰岛β细胞的增生，并且增生的胰岛β细胞可以获得正常的胰岛β细胞功能，这一研究打开了有效治疗糖尿病的大门。
4 Betatrophin与脂代谢
在前人研究中，由于betatrophin因子在禁食后再投喂的小鼠肝脏、脂肪部位高表达，因此该因子被命名为RIFL( refeeding induced fat and liver)，RIFL是 betatrophin因子的别名。RIFL基因敲除的小鼠体内 血清三酰甘油( triglyceride，TG)水平大约是野生正常小鼠的三分之一；RIFL基因的表达能促进脂肪细胞的分化；与野生型小鼠相比，ob/ob肥胖小鼠白色脂肪中RIFL的表达增加了大约8倍。这些数据表明 RIFL的表达对脂肪代谢有重要调控作用。Betatrohpin另一别名血管生成素样蛋白8(AN-GPTL8)．血管生成素样蛋白家族能参与脂质代谢，提高血清三酰甘油的水平，同时抑制脂蛋白酯酶( LPL)的活性，因此betatrophin能够参与脂质代谢过程。ANGPTL8通过与ANGPTL3偶联调节血脂，升高血浆三酰甘油水平[22]；小鼠模型体内实验研究发现，ANGPTL8的作用机制可能是通过与ANGPTL3形成功能复合体调节血清三酰甘油水平[23]；ANGPTL8基因敲除的小鼠比野生型小鼠的体质量 增长速度缓慢，且脂肪组织含量减少；空腹状态下ANGPTL8基因敲除小鼠的TG水平与野生型之间无明显差异，但经再投喂后基因敲除小鼠TG水平明 显低于野生型小鼠。通过RNA-seq方法对高脂肪饮食或禁食处理的小鼠肝脏和脂肪进行研究，发现了Gm6484基因，并命名为Lipasin，是一种新型营养调控基因[9]，也是betatrophin的别称。Lipasin基因在人类肝脏中特异表达，在小鼠肝脏和脂肪组织（包括棕色和白色脂肪组织）中都有高表达。研究 显示肥胖会增加肝脏Lipasin基因的表达，而禁食后则降低该基因在脂肪中的表达。ANGPTL3和AN-GPTL4是血脂水平的重要监测因子。Lipasin含有与ANGPTL3相同的N端结构，该结构能与AN-GPTL4的N端部分协同介导脂蛋白脂肪酶的结合，参与脂质调节。在小鼠模型研究中，腺病毒介导的Lipasin过表达能增加血清三酰甘油的水平，并且能够抑制脂蛋白脂肪酶的生理活性。大量研究表明 betatrophin在脂代谢过程中有重要调控作用，但其可能的相关分子信号机制尚需进一步研究。
