川崎病281例临床分析

　　作者：张雅媛,钱小青,李娟,俞海国,郭翼红　　　作者单位：江苏南京　南京医科大学附属南京儿童医院

　　川崎病( Kawasaki disease，KD)是一种病因不明的急性发热性全身性血管炎综合征，主要见于5岁以下儿童;临床表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、球结膜及口腔黏膜充血、手足肿胀及指趾末端脱屑等特征，其心血管并发症成为儿童获得性心脏病的重要原因之一 [1] ;严重影响儿童健康。大剂量静脉丙种球蛋白及阿司匹林是治疗本病的有效方法。但IVIG治疗时机及治疗的剂量仍有争议。现将我院风湿免疫科2005年3月至2009年2月共收治281例川崎病患儿临床资料回顾性分析，并总结如下。
　　1　资料与方法
　　1.1　诊断和纳入标准
　　281例KD均符合2004年美国心脏协会(AHA)川崎病诊断指南[2]。其中不完全性KD 53例，丙球治疗无反应型KD 12例，男性191例，女性90例，男女比例约为2.1∶1 。年龄小2个月，大13岁。<1岁87例，1～3岁121例，3～5岁42例，>5岁31例。平均发病年龄2岁3个月。对符合诊断标准且于急性期接受IVIG治疗患儿进行分析。冠脉扩张标准为：<5岁，冠状动脉内径>3 mm;≥5岁，冠状动脉内径>4 mm，冠状动脉瘤诊断标准为冠状动脉局限或弥漫性扩张，其直径超过相邻正常冠脉的1.5倍，内径为4.1～4.9 mm为小冠状动脉瘤，5.0～7.9 mm为中等冠状动脉瘤，≥8 mm为巨大冠状动脉瘤。IVIG无反应型KD判断标准：IVIG治疗48 h后，体温仍高于38℃，或治疗后2～7 d、甚至2周内再次发热，并符合至少一项KD诊断标准者，即为IVIG无反应性川崎病( non-responder KD)或IVIG抵抗性KD (refractory KD) [3]。
　　1.2　方法

　　对每例患儿的主要临床表现、实验室检查及辅助检查结果、冠脉损害相关因素进行汇总和统计学处理。
　　1.3　统计学处理
　　采用SPSS13.0版统计软件进行统计分析。计量资料以x-±s表示，组间比较采用t检验，计数资料用例数和所占百分比表示，采用χ2检验，P<0.05差异为有统计学意义。
　　2　结果

　　2.1　主要临床表现(表1)

　　其中发热为早出现的症状，体温常达38～40℃，多呈稽留热或弛张热。皮疹为多形性，其中荨麻疹样皮疹6例，红色斑丘疹40例，猩红热样皮疹14例，多形性红斑12例，环形红斑3例，一过性皮疹12例，多见于躯干部，均未见渗出及结痂。结合膜充血为双侧结膜干性充血，无脓性分泌物或流泪。口腔黏膜改变包括口唇干红、皲裂、出血或结痂，舌乳头突起呈杨梅舌。指端改变为手足硬性水肿、掌趾红斑。指(趾)端甲床皮肤移行处脱皮，多数(178例)为典型膜状脱屑。颈淋巴结肿大多为非化脓性一过性，稍有压痛，直径大于1.5 cm，位于颈部单侧60例，双侧1例。24例患儿卡疤红，即卡介苗接种瘢痕部位红晕、肿胀，卡疤红患儿只有1例是4岁，其余均在3岁以内。51例患儿出现肛周皮肤潮红和脱屑。除上述列表中列出的主要表现外，咳嗽、咳痰101例，其中38例合并支气管炎，18例合并支气管肺炎，1例合并疱疹性咽峡炎，3例合并化脓性扁桃体炎，腹泻、呕吐52例，17例合并肝肿大、轻度黄疸，7例合并胆囊炎，5例合并心包炎，13例血培养阳性，补充诊断败血症。7例合并无菌性脑膜炎。
　　2.2　实验室及辅助检查(表2)

　　245例KD患儿白细胞(WBC)升高，分类以中性粒细胞为主，部分中性粒细胞胞质颗粒粗大。13例血培养阳性，其中10例为表皮葡萄球菌生长，1例为草绿色链球菌，1例为铜绿假单胞菌，1例为阴沟肠杆菌。
　　心脏彩超：冠状动脉扩张74例。心包积液5例，经治疗后2～4周积液消失。心电图(ECG)：窦性心动过速(检查时伴有发热)55例，ST-T改变(T波低平、双向、倒置)改变25例，P-R间期延长23例，Ⅰ度房室传导阻滞5例，Q-T间期延长4例，心动过缓5例，不完全右束支传导阻滞4例，左室大15例。胸部X线：281例中肺纹理增粗、有点片状渗出18例。
　　2.3　冠脉损害及治疗
　　根据冠脉有无扩张分为两组，并对其急性期临床表现，外周血及静脉血WBC、N%、Hb、PLT、血沉(ESR)、CRP、ALT、ALB、血钠等因素与冠脉扩张的关系进行分析(见表1及表2)。结果表明发热持续时间、血红蛋白(Hb)明显降低、血小板(PLT)明显升高、血沉(ESR)显著升高与冠脉扩张的发生有密切关系。281例患者确诊后均立即静脉给予大剂量IVIG(总量2 g/ kg)治疗，同时口服潘生丁3～5 mg/ (kg?d)，口服阿司匹林30～50 mg/ (kg?d)，分4次口服，热退后3～5 d改为3次口服，体温稳定2周改为3～5 mg/ (kg?d)维持治疗2月，合并冠状动脉损害者持续用至冠脉恢复正常。合并冠状动脉损害者加用维生素E等治疗。本组281例在10d内用IVIG者255例，其中发生冠脉病变者63例，其余 26例发病10 d后方接受IVIG治疗，这其中冠脉受累的是11例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P<0.05)。治疗2周后复查心脏B超，10 d内用IVIG者出现冠脉新病变有18例，10 d后用IVIG者出现冠脉新病变有4例，经统计学处理两组差别有统计学意义(P<0.05)(见表3)。本组281例患儿接受IVIG总量2 g/ (kg?d)单次静脉滴注101例，接受1 g/ (kg?d)×2次静脉滴注180例，通过不同剂量IVIG对冠脉病变的影响，2 g/ (kg ?d)单次静脉滴注与1 g/ (kg ?d)连用2 d的疗法在急性期预防冠状动脉损害方面差异有统计学意义(P<0.05)，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表4)。281例中269例(95.7%)用药后体温减退，属初始IVIG治疗敏感;12例对IVIG治疗无反应，发生率(4.27 %)，为无反应组。无反应组12例全部接受IVIG 2 g/ (kg ?d) 1次再次治疗，有效10例，占83.3%,2例对IVIG仍无反应，予糖皮质激素治疗后好转。敏感组有65例发生冠状动脉并发症，包括冠脉扩张和冠脉瘤，发生率24.2%，无反应组有9例出现冠脉并发症，发生率75% ，较敏感组显著增高(χ2=15.3，P<0.01) 。表1　冠脉损害组与非冠脉损害组临床特征比较表2　冠脉损伤组与非冠脉损伤组实验室检查比较表3　IVIG应用时间与冠脉损害的关系 表4　不同剂量IVIG对冠脉病变的影响 IVIG用量

　　2.4　随访

　　合并冠脉损害者随访6个月至3年，完全恢复正常者67例，其中1例对IVIG治疗无反应患儿，接受IVIG再治疗无效后加激素治疗，住院2周后出现巨大冠状动脉瘤，随访2年时完全恢复正常。目前仍在随访中。7例失访。
　　3　讨论

　　KD又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，主要见于5岁以下的小儿，但整个儿童期均可发病。该病病因不明，随着对该病的认识和提高，发病率逐年增加，目前在发达国家，该病的发生率已超过风湿热，成为导致儿童后天性心脏病的主要原因。本病容易累及冠状动脉，发生率为15%～25%[2]。本组病例中合并冠脉损害者共74例，发生率为26.3%，与文献报道类似。国内外文献报道KD合并冠脉瘤的高危因素有发热10 d以上、男性、1岁以下、血小板升高，血沉增快、CRP增高等[4,5]。本组中74例冠脉损害的形成与发热持续时间、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、血沉(ESR)有关。综上所述对持续发热4～5 d的婴幼儿，尽早查血常规、血沉等，若Hb明显下降、血沉明显增快者，查心脏彩超注意冠脉病变，尽早诊断KD，尽早治疗。血小板在病程第2周才逐渐升高，可以作为监测指标，发现血小板升高明显者，应予干预治疗。
　　KD治疗方法是静脉应用IVIG，大剂量静脉丙种球蛋白注射可以减轻免疫异常激活，改善症状，减轻冠状动脉损伤，发病10 d内治疗效果好，确切机制不明，一般用后可迅速退热，可明显降低冠状动脉损害的发生率。5 d内应用IVIG可能会增加无反应性KD的发生，增加IVIG的用量[6,7]。本组281例无一例在5 d内应用IVIG，在10 d内用IVIG者255例，其中发生冠脉病变者63例，其余 26例发病10 d后方转入我院接受IVIG治疗，这其中冠脉受累的是11例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P<0.05)。治疗2周后复查心脏B超，10 d内用IVIG者出现冠脉新病变有18例，10 d后用IVIG者出现冠脉新病变有4例，经统计学处理两组差异有统计学意义(P<0.05)。因此，临床医师应该充分认识该病的特征，争取早期诊断、早期治疗、尽量减少后遗症发生。
　　Newburger等[5]于1991年首先证明单剂2g/ kg静脉滴注IVIG治疗KD优于分次给药。陈兆鸿[8]报告1 g/(kg?d)与2 g/ (kg?d)单次应用在疗效及预防CAD发生等几个方面具有相同效果。但国内还有学者报道2 g/ (kg?d)单剂是更有效的治疗方案[9]。上海学者报道1 g/ (kg?d)×2次的剂量有助于降低KD患者的CAL的发生率[10]。本组通过不同剂量IVIG对冠脉病变的影响，2g/(kg?d)单次静脉滴注在急性期预防冠状动脉损害方面都要优于1g/(kg?d)连用2次的疗法，但冠脉损伤恢复率及新病变发生率差异无统计学意义。故2 g/(kg?d)单剂与1g/(kg?d)×2次目前仍有争议，仍需大样本验证。根据我院治疗经验，2g/(kg?d)单剂治疗效果显著，小婴儿特别是6个月以下患儿入院时已有心功能不全的表现，建议按1 g/ (kg?d)×2次治疗，可用微泵维持;年龄大者或体质量很重者，若一次性静脉滴注IVIG会增加心脏负荷，也可以按1 g/ (kg?d)×2次治疗。
　　总之，KD是一种病因不明的疾病，其诊断无特异性实验室检查方法，诊断主要依靠临床表现，但其主要症状均无特异性，且常常不是同时出现，容易误诊为呼吸道感染、败血症、药物疹、猩红热、EB病毒感染、麻疹、淋巴结炎、幼年特发性关节炎等疾病。诊断及治疗不及时会造成冠脉损害的机会增加。治疗前发热持续时间，有关实验室检查Hb偏低、ESR偏高者应引起足够重视，采取积极有效治疗措施，要掌握IVIG应用时机及剂量。治疗中注意监测血小板及冠状动脉。尽可能降低冠状动脉损害的几率。因我院长期致力于川崎病研究，根据文献[2]入院患儿疑似川崎病者，热程未达到5 d者极少用IVIG，绝大多数患儿在确诊川崎病且热程5～7 d时用IVIG，这可能是我院IVIG无反应性KD患儿发生率较低的原因之一。对IVIG无反应者，必要时可应用糖皮质激素治疗，以防止严重冠脉病变发生。但糖皮质激素的剂量要慎重选择，如已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静脉注射或口服泼尼松治疗;糖皮质激素治疗可加重血液高凝状态，好同时加用低分子肝素钙抗凝。如果应用糖皮质激素治疗发热仍不退，可加用以下治疗：血浆置换、乌司他丁、MTX、环孢霉素A、TNF-α等[11]。