2012年脂肪性肝病诊疗进展

　　脂肪性肝病是一组以肝细胞大泡性脂肪变为病理特征并可进展为脂肪性肝炎和肝硬化的异质性疾病,包括酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以及特殊原因所致脂肪肝等三大类型。随着人口老龄化和病毒性肝炎的有效防治以及肥胖症和酒精滥用的广泛流行,已成为终未期肝病的重要原因并导致FLD患者愈来愈多。此外,糖脂毒性和酒精滥用与其他损肝因素合并存在时,可促进慢性病毒性肝炎和原发性血色病的发生和发展;脂肪沉积的肝脏对药物和工业毒物以及缺血缺氧的耐受性下降,容易发生中毒性和缺血性肝损害;脂肪肝作为供体易发生原发性移植肝无功能,中重度脂肪肝患者肝脏大手术后并发症和死亡率增高;NAFLD及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)与2型糖尿病互为因果且增加恶性肿瘤和动脉硬化性心脑血管疾病发病率。为此,FLD仍为2012年肝脏病学和内分泌学领域基础和临床研究的热门话题,新理论新发现层出不穷。限于篇幅,本文主要结合2012年发布的三个诊疗指南介绍FLD临床方面的研究进展(有关NAFLD诊疗进展的详细内容参见本人发表在中国医学前沿杂志2013年第1期的综述)。 　　
　　一、饮酒与肝病的关系 　　
　　由于适度饮酒对胰岛B细胞和心脏的保护作用,少量饮酒显著减少NAF凵D患病率并可能降低NAFLD患者冠心病发病率。2012年美国《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(以下简称美国指南)建议,对于从不饮酒或仅少量饮酒的NAFLD患者,暂无饮酒方面的意见。2012年欧洲《酒精性肝病诊疗指南》(以下简称欧洲指南)指出,肝硬化死亡风险在日均饮用酒精大于12~24g时就开始增加,为此临床上需准确评估疑似FLD患者的近期饮酒状况。美国指南规定男性每日平均饮酒超过30g(女性为20g)为过量饮酒,建议肝病患者不能过量饮酒。欧洲指南指出,平均每日饮酒量大于30g且存在肝损伤的临床和(或)生物学、影像学指标异常时应怀疑存在ALD。至今ALD仍是欧美发达国家进展性肝病常见的原因,在法国,酒精性肝硬化占所有肝硬化病例的1/3以上;数个西方国家、大量东欧国家以及俄罗斯和中国,国民酒精消耗量近年来仍不断增加。尽管大部分饮酒者为少量或中量饮酒,但酗酒或酒精依赖患者的数量增长迅速,全球酒精滥用的疾病负担巨大且呈增长趋势。鉴于酒精滥用是全球可预防性肝病的主要原因之一,而符合成本效益的政策就是减少酒精供应,为此欧洲指南建议使用定价政策、限制酒精供应商数量以及禁止为酒类产品作广告等措施解决过量饮酒问题。 　　
　　二、诊断与评估
　　FLD的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化,这些病变可以共存于同一患者。美国指南和欧洲指南都认为肝活组织学检查是确定FLD的诊断以及评估其严重性的金标准,并且NASH和酒精性肝炎的定义都是“肝细胞脂肪变、气球样变和小叶内中性粒细胞为主的炎性细胞浸润并存”。欧美指南都认为肝活组织学评估主要用于某些特殊的FLD病例,例如:疑诊为NAFLD但可能有导致肝脂肪变的其他病因或合并其他慢性肝病时;自身抗体滴度较高且伴转氨酶明显异常和高丙种球蛋白血症的FLD患者;血清铁和转铁饱和度持续升高,尤其是血色病基因纯合子或杂合子的FLD患者;存在脂肪性肝炎和进展期肝纤维化风险的FLD患者;以及需用有潜在肝毒性药物或计划应用针对NASH药物治疗的儿童或应用类固醇激素等特殊治疗的酒精性肝炎患者。 　　
　　美国指南认为代谢综合征和纤维化评分可以分别预测NAFLD患者是否存在NASH和进展性肝纤维化;血液细胞角蛋白是鉴别非酒精性单纯性脂肪肝和NASH的好的生物标志物,但目前尚不作为常规临床诊疗。欧美指南都认为,血清AST/ALT比值大于1可能是FLD患者进展性肝纤维化的间接指标,而其对酒精滥用的判断既不敏感也不特异。血液AST/血小板比值、Fibrotest等血清学标志物对FLD患者肝纤维化的无创诊断价值有限。肝脏硬度测定可用于NAFLD和ALD患者肝纤维化的评估,XL型探头可弥补普通探头的不足,用于重度肥胖患者肝纤维化的诊断网。磁共振波谱分析、基于Fibroscan平台的受控衰减参数等有助于判断FLD患者肝脏脂肪含量并可用于临床试验和疗效评估。将来应专门制定适用于不同病因FLD患者的集合了肝脂肪变、炎症损伤和肝纤维化的新的组织学评分系统,有必要提出包括肝活组织学检查和无创性检测在内的诊断方法并对其进行验证。 　　
　　近期大量饮酒的嗜酒者出现神经精神症状、黄疸、腹水等肝功能失代偿表现时需警惕发生了严重的酒精性肝炎(severealcoholichepatitis,SAH),SAH患者极易并发感染和肾功能衰竭,28天死亡率至今仍高达35%~50%。欧洲指南应用Maddrey判别函数等评分系统识别具有早期(如1~3个月内)死亡风险的SAH患者。 　　
　　三、内科治疗 　　
　　美国指南以及近年来临床试验和荟萃分析认为通过节制饮食减少NAFLD患者3%~5%的体质量就可减轻肝脂肪变,体质量下降大于10%时还可改善肝脏炎症坏死程度,而单纯通过体育锻炼则可能只减轻NAFLD患者的肝脂肪变程度;二甲双胍和熊去氧胆酸不能有效改善NAFLD患者的肝组织学病变;无论是皮格列酮还是大剂量维生素E治疗2年都可改善不伴有糖尿病的NASH患者的肝脂肪变和炎症损伤程度,但肝纤维化程度都无改善且长期治疗的效果和安全性(膀胱癌、前列腺癌风险可能增加)尚待明确;至今尚无足够依据omega-3脂肪酸和他汀类降脂药治疗NAFLD和NASH,但这些药物可安全用于NAFLD患者伴随的高甘油三酯血症和高胆固醇血症的治疗,没有证据显示NAFLD/NASH患者使用他汀易发生严重的药物性肝损伤。鉴于肝移植患者10年心血管事件发生率大于20%,2012年英国《非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南》(以下简称英国指南)肝移植术后患者血液低密度脂蛋白胆固醇的目标值需小于2.6mmol/L,肝移植术前后使用与钙调磷酸酶抑制剂无相互作用的普伐他汀和依折麦布来降低血脂。 　　
　　ALD的治疗措施主要为坚持戒酒、防治戒断综合征以及治疗伴随的营养不良或肥胖症。2010年美国《酒精性肝病诊疗指南》和今年的欧洲指南都不给酒精性脂肪肝、轻至中度酒精性肝炎以及酒精性肝硬化患者使用保肝药物,只有SAH患者(Maddrey判别函数≥32分或肝性脑病)才需考虑使用皮质类固醇或已酮可可碱等特殊药物治疗。泼尼松龙(40mg/d)治疗7天后应用Lille模型评价疗效,Lille评分<0.45者激素治疗持续至28d,否则(尤其是Lille评分≥0.56的完全无反应者)需停用激素并改用其他措施。皮质类固醇和N-乙酰半胱氨酸联合应用对SAH患者可能有协同效应,S-腺苷蛋氨酸对ALD包括酒精性肝硬化的治疗并无肯定的治疗效果。 　　
　　

　　四、肝移植
　　肝移植至今仍是治疗终末期肝病惟一有效的手段,酒精性和非酒精性∏D现已成为原位肝移植愈来愈重要的基础肝病,NASH及酒精滥用相关肝硬化在肝移植患者中的比例逐年增加,这些患者肝移植术后的生存率并不亚于其他原因的肝硬化患者。英国指南建议,NASH相关肝硬化患者无论是肝病处于终末期还是出现肝细胞癌,其在移植名单上的排序应符合国家标准规范;NASH肝硬化本身不是肝移植围手术期预后不良的危险因素,但需警惕心血管风险;虽然体质量指数)>40kg/m2有可能增加术后及长期死亡率,但并无证据支持肝移植患者存在体质量指数的上限;对于严重的或顽固性肥胖患者以及肝移植后NASH复发者,在肝移植时需考虑减肥手术;给严重的病理性肥胖或减肥治疗失败的受体以及合并肝纤维化的进展性NASH供体进行减肥手术。美国指南认为,NAFLD和NASH不是肥胖症患者前肠减肥手术的禁忌证,除非有明确的肝硬化;对于各方面指标都符合减肥手术条件的肝硬化患者,其前肠减肥手术的类型、安全性和疗效尚待明确,目前尚不适宜前肠减肥手术作为针对NASH患者肝病治疗的标准方法。 　　
　　欧洲指南认为,肝移植对Child-Pugh分级为C级和(或)终末期肝病模型≥15分的ALD患者的存活有益;在列入肝移植名单前禁酒6个月可避免在自发改善的患者中行不必要的肝移植。鉴于大部分SAH患者住院2月内死亡,ALD患者的早期肝移植虽然违反了移植前6个月戒酒的规定而各受争议。近欧洲7家肝脏移植中心对药物治疗无效(Lille评分≥0.45或治疗第7天时肝功能进一步恶化)的SAH患者进行早期肝移植,结果取得了较好的治疗效果。为此欧洲指南建议对药物治疗无反应的SAH患者应在谨慎选择的患者中进行早期肝脏移植的深入评估。此外,欧洲指南和英国指南都建议,肝移植术前请营养专家评估膳食营养状态,如果存在蛋白质热量缺乏性营养不良则应及时纠正;肝移植前后应定期筛查心血管疾病和恶性肿瘤及其危险因素。 　　
　　总之,随着对各型FLD患者疾病进展机制及其自然史的认识,当前在FLD的无创诊断及其治疗方面已取得了长足的进步,新的治疗目标及其评估方法日渐明朗,2012年欧美发布的三大指南则为今后FLD的规范化诊疗提供了循证依据。然而,FLD现有的治疗效果并不满意,当前仍需强调“控制体重、节制饮酒”的重要性,从政府和企业以及文化建设等层面采取行动以减少FLD的发生和发展。 　　
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