新辅助化疗对结肠癌组织中CD44V6、p21表达的影响及临床意义

         【摘要】 目的 分析新辅助化疗前后结肠癌组织中CD44V6及p21蛋白的表达差异，并探讨 新辅助化疗对结肠癌患者手术及预后的影响。方法 选择滨州市中心医院2009年1月至2011年 12月收治的结肠癌患者60例，将其随机分为对照组及观察组，各30例。对照组采用常规手术结 合术后常规化疗的治疗方案，观察组患者在对照组治疗的基础上行术前新辅助化疗。对比分析两组患者术中检出淋巴结阳性率、术后复发率及3年生存率。结果 对照组患者化疗前后CD44V6及p21蛋白表达差异不显著；而观察组患者两种蛋白的阳性率差异具有统计学意义(P<0.05)。观察组结肠癌患者3年内存活率( 70.000-/0)显著高于对照组患者存活率(46.670-/0)，两组比较差异 具有统计学意义(P<0.05)。结论新辅助化疗能够显著降低结肠癌组织中CD44V6的表达，提高p21的表达，提示新辅助化疗在改善结肠癌患者的预后、提高患者生存率方面具有重要意义，可以 在临床上推广应用。

         【关键词】新辅助化疗；结肠癌；CD44V6; p21
         结肠癌是结肠黏膜上皮发生的恶性病变，为 消化道系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次 于胃癌。流行病学统计发现，全球结肠癌每年新增有例数近1OO万，每年有大约50万人死于结肠癌，病死率居所有癌症第三位。：结肠癌常发生于 欧美等西方发达国家，近年来．随着我国居民生 活水平的提高，我国结肠癌的发生率呈逐年增加的趋势。新辅助化疗是指在患者手手术前即给予进行合理剂量和疗程的化疗手段．1982年Frei首 先提出了新辅助化疗的概念．新辅助化疗能不同 程度地减轻肿瘤负荷，减轻组织反应性水肿，使 肿瘤缩小，临床分期降低，提高手术切除的 机会，降低肿瘤复发及改善预后等[2-4]。本文回顾 性分析2009年1月至201 1年12月期间应用新辅 助化疗治疗结肠癌患者的临床资料，探讨新辅助化疗对结肠癌组织CD44V6、p21表达的影响，揭 示其对结肠癌患者手术及预后的影响。

         对象与方法

         1．对象：选择2009年1月至201 1年12月滨州市中心医院普外科收治的结肠癌患者60例，其 中高分化腺癌12例，中分化腺癌36例，低分化 腺癌12例；右半结肠癌1 8例，横结肠癌23例，左半结肠癌19例；患者临床分期为：Ⅱ期22例，Ⅲ期27例，Ⅳ期1 1例：将研究对象随机分为观察组和对照组，各30例。观察组男14例，女16例，年龄44~66岁，平均年龄为(51.6±0.9)岁；对照组男12例，女18例，年龄43~69岁，平 均年龄为( 55.7±0.8)岁。两组患者经过全面检查后均未发现其他重大系统疾病，在年龄、性别、 肿瘤分化程度、肿瘤位置及临床分期等方面比较 差异均无统计学意义( P>0.05)，具有可比性。

          2．方法：所有纳入研究的患者在入院后均行 常规检查，并评估患者泵发病灶情况及身体状况在患者治疗过程中．观察组与对照组患者均采用手术治疗。根据肿瘤位置不同，行不同部位结肠 癌术，淋巴结清扫范围至肠系膜下静脉或结 肠中静脉根部，术中严格无瘤操作：对照组患者 采取手术结合术后常规化疗的治疗方式，观察组 在行结肠癌术前采用2个疗程的为期6周的新辅助化疗，新辅助化疗用药方案为：氟尿嘧啶 400 mg/m2，滴注时间≥Sh，第1~5天；奥沙利 铂130 mg/m2，第1天给药，静脉滴注1.5 h；亚叶 酸钙200 mg/m2，静脉滴注1.5 h，第1~5天，3周后进行第2次化疗。观察组患者在化疗结束后2周进行手术治疗，术后采用与对照组相同的常规 化疗，术后两组患者均规律随访3年。

          3．观察指标：在治疗前后均取观察组及对照 组患者的癌变组织一块，应用免疫组织化学S-P法 检测患者CD44V6、p21蛋白在结肠癌组织中的表 达差异，术后观察两组患者术中清扫的淋巴结阳性率、随访3年患者的肿瘤复发率及生存率。

         4．统计学方法：采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料采用x检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

         结 果 1．两组患者术后临床预后的比较：经过不同 方法的治疗后，观察组术中检出淋巴结阳性率为 7.030-/0，显著低于对照组淋巴结阳性率(16.670-/0)， 观察组患者出现复发的概率( 16.67%)亦明显低于对照组患者复发的概率( 40.OOc7c)，两组比较 差异有统计学意义(P<0.05)：此外，行新辅助化 疗的结肠癌患者3年生存率( 70.O07c)明显高于对照组( 46.670-/0)（表1）：两组患者不良反应主要以恶心呕吐、腹泻以及血小板、白细胞和血红 蛋白减少为主要表现。

         2．两组患者新辅助化疗前后CD44V6、 p21蛋白表达情况的比较：对照组患者化疗前后CD44V6、p21蛋白表达差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者化疗前CD44V6的蛋白阳性表达率显著高于化疗后的表达水平，而观察组患者化疗前p21蛋白阳性表达率显著低于化疗后，观察组患者化疗前、后两种蛋白的阳性率差异均 具有统计学意义（P<0.05）（表2）。 表1两组患者术后临床资料比较『例(%)]注：与对照组相比较，ap<0.05
         表2两组患者化疗后相关指标阳性率比较f例(%)]
         注：与对照组化疗前相比较zP>0.05；与观察组化疗前相比较 hp<0.05
         讨 论 新辅助化疗亦称术前化疗，其临床效果和价 值逐步受到重视，近年来作为一种重要的辅助治 疗手段，逐渐被运用于围手术期二新辅助化疗的 主要优势包括以下几个方面：(1)降低肿瘤分期， 缩小肿瘤体积，提高手术切除率；(2)术前给药能够减少肿瘤组织血管及淋巴管，减少肿瘤细胞向血液系统及淋巴系统转移，减少术后的复发和 转移；(3)手术前控制肿瘤生长，为手术准备赢得时间；(4)减少术中癌细胞医源性播散，使术中肿瘤细胞增殖能力处于低状态或者灭活状态。 大量临床报道证实，术前行新辅助化疗能够降低 肿瘤局部复发率，提高患者生存率，对改善预后有着重要意义。肿瘤的发生是一个由遗传、饮食 及环境等多种因素共同作用的结果，其中基因突 变在肿瘤的发生发展中起重要作用。CD44V6是 CD44的变异体，CD44V6在细胞的运动，肿瘤的发生、浸润和转移关系等生物学事件中发挥重要 作用。CD44V6通过其黏附功能，参与了肿瘤细胞 与血管或淋巴管内皮之间、肿瘤细胞与基膜之间及肿瘤细胞穿出基膜与器官等肿瘤浸润和转移的 过程，提高了肿瘤细胞的浸润和转移能力。
         研究 发现，CD44V6的阳性表达强度与肿瘤的恶性程度、 转移呈正相关，而与预后呈负相关。有国外学 者报道，CD44V6与结肠癌肿瘤浸润深度及临床分级密切相关，动物实验表明CD44V6单抗能够显 著降低裸鼠大肠癌发生肝转移的概率。p21蛋白是一种重要的抑癌基因，p21蛋白在调节细胞增殖 中起非常重要的作用，通过阻止细胞由G，期进入S期，抑制细胞增生发挥抗肿瘤作用。p21基因缺失， 失活等与多种肿瘤的发生、发展及预后有关[9-10]。 研究发现，p21的阳性表达与预后呈正相关，与肿 瘤恶性程度、转移呈负相关，p21的表达减弱或消 失可能使抑制细胞增殖的作用减弱，或细胞正常 增生转变为增生分化不良，导致肿瘤发生的可能。 Ikeguchi等通过研究152例胃癌组织中p21蛋白的 表达情况，发现p21高表达与肿瘤分化类型、浸润 深度、淋巴结和肝脏辖移有关，p21阳性表达的肿 瘤患者发生转移复发的概率小，且预后比较好 吴志明等‘141运用RNA激活技术靶向上调p21基因表达，发现p21能够抑制细胞增殖、诱导肿瘤细
胞凋亡，证实提高p21蛋白的表达可作为治疗肝 细胞癌或其他恶性肿瘤的一种有效手段。

         因此，临床上对肿瘤转移相关基因CD44V6、p21蛋白表 达的监测具有重要意义。对CD44V6、p21表达的 监测对于判断结直肠癌恶性程度、复发转移，评 估患者预后以及选择合理的治疗方案有重要作用。 本研究中，观察组新辅助化疗患者癌细胞出 现复发和转移的发生率显著低于对照组患者。观察组患者化疗前CD44V6的蛋白阳性表达率显著高于化疗后的表达水平，而观察组患者化疗前p21蛋白阳性表达率显著低于化疗后，观察组患者化疗前后两种蛋白的阳性率差异均具有统计学意义， 而对照组患者化疗前后CD44V6、p21蛋白表达差 异不显著=以上数据表明新辅助化疗能够有效降低结肠癌组织CD44V6表达，而提升结肠癌组织p21的表达．在一定程度上抑制了结肠癌细胞侵袭转移能力．有利于结扬癌患者的治疗，对于结肠癌患者预后有显著影响。 对两组患者临床资料对比 发现，治疗组患者无论在淋巴结阳性率、还是肿重的复发转移率、生存率方面有均于对照组，提示术前预防性化疗对提高结肠患者手术治疗效果及生存率有积极的意义。值得提倡和推广。然而也有学者对新辅助化疗进行质疑，认为新辅助化疗会降低患者白细胞和血小板，减弱患者的免疫功能，从而增加了患者手术出血和感染的风险。 然而，随着抗肿瘤药物的研发及新配伍方案的应用，有选择地对患者采取个体化、安全化、有效 化的新辅助化疗，将使结肠癌的治疗效果进一步 提高。

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         收稿日期：2015-03-04l
         （本文编辑：魏泽峰）