抗肥胖药物疗效及安全性临床研究进展

肥胖是一种全球流行的慢性代谢性疾病，当体重指数≥30 kg/m2或体重指数≥27 kg/m2伴至少一种体重相关的并发症时，可应用抗肥胖药物。抗肥胖药物有助于改善肥胖症患者的健康水平，单纯通过节食或锻炼减重失败的患者，可从减重药物处方中获益。截至目前，美国食品药品监督管理局（FDA）共批准了5种可长期应用的抗肥胖药物，包括奥利司他、利拉鲁肽、绿卡色林、芬特明/托吡酯及纳曲酮/安非他酮，其他尚有可供短期应用的芬特明、安非拉酮等抗肥胖药物。本文根据近年来的临床试验，针对FDA批准药物及其他抗肥胖药物的疗效及安全性进行讨论。
1.FDA批准的抗肥胖药物

1.1 奥利司他 奥利司他是胰腺及胃肠道脂肪酶抑制剂，可减慢胃肠道中食物脂肪的水解过程。可长期用于减重治疗，包括120 mg和60 mg两种剂型。
奥利司他在近20年一直被认为是有效的抗肥胖药物。排除安慰剂的影响，配合低热量饮食应用奥利司他治疗1年可使体重减轻3 kg，20%的患者减重幅度达到临床显著性（≥5%）。一项应用奥利司他治疗腹型肥胖的研究发现，应用60 mg奥利司他治疗3个月，腹内脂肪组织减少10.6%，皮下脂肪减少11.7%。奥利司他有很好的安全性，很少出现严重不良反应（包括严重的肝、肾损伤），但其频繁出现的胃肠道反应如排便次数增多、油性便等限制了治疗的依从性。此外，长期应用可导致脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）缺乏。
1.2 利拉鲁肽利 拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1受体激动剂，初作为降糖药上市。研究显示，利拉鲁肽可作用于下丘脑摄食中枢，增加饱食信号，减少食欲，减轻体重，可长期应用，需要皮下注射。
在欧洲19个临床研究中心开展的一项随机、对照试验中，试验组每日1次利拉鲁肽皮下注射（1.2、1.8、2.4或3.0 mg），与安慰剂组或奥利司他组（120 mg，每日3次）比较，在试验第1年，接受3.0 mg利拉鲁肽组比安慰剂组多减轻体重5.8 kg，比奥利司他组多减轻体重3.8 kg。2.4/3.0 mg利拉鲁肽组从试验开始2年保持体重减轻达7.8 kg。
随着血压和血脂的改善，糖尿病前期和代谢综合征的发病率降低52%和59%。利拉鲁肽常见不良反应为轻至中度的暂时性恶心和呕吐，对于胃肠道不良反应有很好的耐受性。另一项由9个国家参与的56周随机对照试验，在饮食（摄人的热量低于机体需要量，500 kcal/d）和运动（≥150 min/周）指导下，3.0 mg利拉鲁肽组体重减轻6.0%（6.4 kg），1.8 mg利拉鲁肽组体重减轻4.7%（5.0 kg），安慰剂组体重减轻2.0%（2.2 kg），3.0 mg利拉鲁肽组54.3%减重幅度5%以上，1.8 mg利拉鲁肽组40.4%，安慰剂组21.4%。3.0 mg利拉鲁肽组25.2%减重幅度超过10%，1.8 mg利拉鲁肽组15.9%，安慰剂组6.7%。3.0 mg利拉鲁肽组比1.8 mg利拉鲁肽组和安慰剂组有更多的胃肠道不良反应，但没有出现胰腺炎的病例报告。
1.3 绿卡色林 绿卡色林是一种选择性5-羟色胺2C受体激动剂，可增加饱腹感，抑制食欲而减轻体重，绿卡色林对位于心脏瓣膜上的5-羟色胺2B受体没有影响，因此，避免了对心脏瓣膜的损伤，可长期应用。
荟萃分析临床试验（BLOOM试验，即超重和肥胖管理中的行为干预和绿卡色林试验；BLOSSOM试验，即肥胖管理中的行为干预和绿卡色林第二项研究）表明，绿卡色林联合饮食和运动干预具有显著的减重效果，并且是安全和可以耐受的。应用绿卡色林（10 mg，每日2次）治疗肥胖病例52周，绿卡色林治疗组比对照组体重减轻更多（绿卡色林组-5.8%，对照组-2.5%），绿卡色林组减重幅度≥5%的比例为47.1%，≥10%的比例为22.4%，对照组分别为22.6%、8.7%，绿卡色林组在血脂、血糖水平方面有显著的改善。与绿卡色林治疗相关的常见不良反应是头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎等。在引起心脏瓣膜病方面绿卡色林组与对照组并没有显著性差异。
1.4 芬特明/托吡酯复方制剂 芬特明可促进去甲肾上腺素释放而产生抑制食欲的作用，治疗肥胖。托吡酯可激动叫氨基丁酸受体，在抗癫痫时会出现食欲不振和体重减轻的不良反应，因此芬特明和托吡酯可联合用于肥胖治疗，并且二者组成复方制剂比单独治疗肥胖或癫痫所需剂量要小，因此，芬特明/托吡酯复方制剂比两药单独应用减重效果更好，安全性更高，可长期应用。
一项为期56周的随机、对照试验采用不同剂量的芬特明/托毗酯复方缓释制剂评估其对严重肥胖者（体重指数≥35 kg/m2）的减重效果及安全性，结果发现，安慰剂组、芬特明/托吡酯3.75/23 mg组，芬特明/托吡酯15/92 mg组分别比基线体重减少1.6%、5.1%和10.9%。安慰剂组减重幅度至少5%的受试者比例为17.3%，芬特明/托吡酯3.75/23 mg组44.9%，芬特明/托吡酯15/92 mg组66.7%。与安慰剂组相比，芬特明/托吡酯复方制剂15/92 mg组腰围、血压、空腹血糖、血脂显著改变。芬特明/托吡酯复方制剂常见的不良反应是感觉异常、口干、便秘、味觉障碍和失眠，没有证据表明由治疗引起的严重不良事件。在应用芬特明/托吡酯治疗伴超重和肥胖的2型糖尿病患者的随机、对照试验中，试验组接受芬特明/托吡酯15/92 mg复方缓释制剂，每日1次，在试验56周试验组体重减轻9.4%，安慰剂组体重减轻2.7%，同时，试验组HbA1c下降1.6%，安慰剂组HbA1c下降1.2%，差异有统计学意义。此外，研究还发现，对于高血压患者，芬特明/托吡酯复方制剂除了减轻体重外，还具有降低血压的作用。
1.5 纳曲酮/安非他酮复方制剂 纳曲酮为阿片受体拮抗剂，用于戒断酒精和阿片类物质依赖，安非他酮为多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗抑郁和戒烟。两者协同可控制食欲，减少过度进食行为。可长期用于减重治疗。
汇总分析4个Ⅲ期临床试验的结果发现，应用纳曲N/安非他酮复方制剂治疗1年后平均体重减轻4.7%（3.2%～5.2%，每个试验中试验组与安慰剂组相比，P<0.001），对于糖尿病患者，纳曲酮/安非他酮与安慰剂组相比，HbAlc降低0.5%。常见不良反应包括恶心、呕吐、便秘、眩晕及口干等。CONTRAVE肥胖研究-Ⅱ是一个随机、双盲、对照试验，1496例肥胖或超重伴血脂异常和（或）高血压的患者，随机接受纳曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d）或安慰剂治疗，治疗28周后，纳曲酮/安非他酮组与对照组相比体重减轻6.5%，56周后体重减轻6.4%；纳曲酮/安非他酮治疗组减重幅度≥5%的比例在28周时为55.6%，在56周时为50.5%。纳曲酮/安非他酮常见的不良反应是轻到中度的短暂恶心，与安慰剂相比，纳曲酮/安非他酮与抑郁或自杀事件增加无关。一项多中心、随机、对照试验共纳入8910例伴心血管疾病高风险的超重或肥胖者，其中32.1%存在心血管病史，85.2%有糖尿病史，体重指数中位数36.6 kg/m2，受试者机接受安慰剂或纳曲酮（32 mg/d）和安非他酮（360 mg/d），在1/4中期分析中，安慰剂组59例发生主要不良心血管事件（MACE，1.3%），纳曲酮/安非他酮治疗组35例发生MACE（0.8%，风险比=0.59，95% CI/：0.39～0.90）。在1/2计划事件发生后，安慰剂组发生MACE 102例（2.3%），纳曲酮/安非他酮治疗组发生MACE 90例（2.0%，风险比=0.88，调整后99.7% CI/：0.57～1.34）。基于1/4和1/2计划事件后的中期分析，纳曲酮/安非他酮治疗组与安慰剂组相比，其MACE风险比95%CI上限不超过2.0。由于意料之外提前终止试验，纳曲酮/安非他酮的心血管安全性仍不能确定。
1.6 短期应用的抗肥胖药物 短期应用的抗肥胖药物因为缺乏长期安全性数据，目前FDA批准的期限不超过12周。芬特明为美国处方量大的抗肥胖药物，通过促进去甲肾上腺素而发挥减重作用。芬特明减重效果显著，但不良反应较多，主要不良反应包括心血管系统症状如血压升高、心动过速等，中枢神经系统症状如头痛、眩晕、精神异常等，消化道症状如腹泻、便秘等。安非拉酮也称二乙胺苯丙酮，促进去甲肾上腺素释放，与芬特明相似，是一种用于短期治疗肥胖的食欲抑制剂，但很少研究安非拉酮应用3个月以上的疗效及安全性。156例墨西哥成年肥胖患者（30 kg/m2<体重指数<45 kg/m2）每天接受75 mg安非拉酮片治疗6个月，安非拉酮与对照组相比3个月时减重（4.9±0.25）kg，6个月时减重（7.7±0.52）kg，安非拉酮治疗6个月，分别有64例和34例受试者减重幅度至少5%或10%，安非拉酮仅产生轻微的不良反应，主要表现为口干。试验资料提示，安非拉酮针对墨西哥肥胖患者治疗6个月是有效的，并且具有很好的耐受性。
2.兼有降糖作用的抗肥胖药物

肥胖与2型糖尿病之间关系密切，部分降糖药物有一定的减重作用，肥胖的2型糖尿病患者可选用。目前，利拉鲁肽已被批准为抗肥胖药物。
2.1 二甲双胍 二甲双胍通过增加机体组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用，抑制糖异生等而降低空腹和餐后血糖。许多研究证实，对于肥胖的2型糖尿病患者，二甲双胍可作为用药。在糖尿病预防计划研究中，二甲双胍治疗组与安慰剂组比较，体重和腰围分别降低（2.06±5.65）%[安慰剂组（0.02±5.52）%]和（2.13 4-7.06）cm[安慰剂组（0.79±6.54）cm]，在2年的双盲试验期间体重减轻的幅度与治疗的持续性直接相关。二甲双胍的胃肠道症状比安慰剂更常见，但随时间推移会减轻。
2.2 普兰林肽 普兰林肽是一种注射用胰淀粉样多肽类似物，胰淀粉样多肽是胰岛β细胞产生的激素，可减慢食物在肠道的吸收速度，降低食欲，具有减重作用。普兰林肽可用于治疗1型和2型糖尿病。对于肥胖的临床研究表明，普兰林肽对于减重也是有效的，尤其在与其他药物联合应用时。一项随机、对照试验和一项临床观察试验评估了普兰林肽对持续皮下输注胰岛素的1型糖尿病的辅助治疗作用，普兰林肽随主餐从15μg开始逐渐增加到30μg或60μg，在试验29周（随机、对照试验）和6个月（临床观察试验）时评估HbAlc水平、胰岛素剂量、体重、血糖等。在随机、对照试验中，与对照组相比，普兰林肽组HbAlc降低0.4%±0.1%，胰岛素剂量减少23.8%±5.2%，体重减轻（2.2±0.5）kg[对照组体重增加（1.4±0.3）kg]，严重低血糖事件每个病例年发生率为0.56。而在临床观察试验中与对照组相比，普兰林肽组HbAlc降低0.3%±0.1%，胰岛素剂量减少27.5%±2.9%。体重减轻（3.2±0.4）kg，严重低血糖事件每个病例年发生率为0.12。与普兰林肽治疗有关的常见不良反应为轻到中度的短暂恶心。
3.其他抗肥胖药物
临床前试验研究提示，催产素是一种食欲抑制剂，对于代谢有积极的影响。在一项由25名健康男性参加的随机、对照试验中，受试者接受一次24 IU的催产鼻喷雾剂/安慰剂，然后进食早餐，餐后测定受试者通过食物摄人的热量，并检测食欲调节激素、胰岛素及血糖水平。与安慰剂组相比，催产素组脂肪和热量的摄人明显减少，抑制食欲的胆囊收缩素水平升高，而其他的食欲调节激素未受影响。催产素可改善胰岛素敏感性，对静息能量代谢没有影响，未发现相关的不良反应。
A型肉毒毒素（BTX-A）是针对骨骼肌或平滑肌的一种肌肉收缩抑制剂。研究发现，通过内镜多点穿刺注射A型肉毒毒素可以降低体重和体重指数，20例肥胖患者（体重指数>28 kg/m2）随机分配到注射200 U BTX-A组及注射300 U BTX-A组，每个患者在胃壁选择20个穿刺点，在治疗前和治疗后1、4、12周记录体重指数及胃排空时间。19例患者完成了随访，两组体重和体重指数（P<0.05）以及血甘油三酯水平显著降低，胃排空时问比治疗前均延长，在注射4周后发现患者ghrelin水平显著降低，可能与食欲降低有关。研究中没有观察到严重的并发症。很多抗肥胖药物因其不良反应和安全性问题而受到限制，包括情绪改变、自杀、胃肠道或心血管并发症等。一些具有减重作用的天然药物为肥胖的治疗提供了另一种途径，如植物提取物、传统中草药。
用于肥胖管理的非处方植物产品常包括野茶树、印度仙人掌、酸橙、毛喉鞘蕊花、藤黄果以及芸豆等，这些植物的粗提物和分离的化合物可能对于食欲控制和体重减轻有治疗效果。一项为期12周的随机、对照试验观察了绞股蓝提取物（actiponin）的减重效果，80名韩国受试者（体重指数≥25 kg/m2）随机接受绞股蓝提取物（450 mg/d）和安慰剂，在试验12周绞股蓝提取物组全腹脂肪面积、体重、体脂量、体重指数比安慰剂组显著降低心。没有观察到任何安全性指标的显著变化。
小檗碱是从中草药提取出来的生物碱，研究发现小檗碱是一种有适度减重效果的强效降脂药心。肥胖受试者（高加索人）接受500 mgdx檗碱口服，每日3次，共12周，结果表明，小檗碱治疗对于肥胖受试者产生了轻微的减重效果（平均减重5磅）。小檗碱显著降低了受试者的血脂水平（甘油三酯降低23%，胆固醇降低12.2%），降脂效果在大鼠试验中也得到了证实，小檗碱治疗过程中，在血液、心血管和肝、肾功能方面没有出现不良反应。当然，有些天然植物补充剂通过抑制食欲而减轻体重的疗效和安全性有待进一步研究。