揭示阿尔茨海默病基因APOE4是如何破坏大脑的，并找到潜在疗法

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD），俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人且以进行性认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。

中国老龄协会发布的数据显示，我国60岁及以上老年人中阿尔兹海默病患者约有1507万，对家庭、社会造成巨大负担。遗憾的是，尽管科学界在老年痴呆症上投入了许多精力，但目前仍然没有十分有效的治疗方案来预防或阿尔茨海默病。

构建了阿尔茨海默病强的遗传风险因子——APOE4 在衰老人类大脑中的转录作用的单细胞图谱，并建立了APOE4、胆固醇、髓鞘形成和记忆之间的功能联系，为阿尔茨海默病的治疗提供了机会。

遗传变异是阿尔茨海默病主要的危险因素，全基因组关联分析研究表明，APOE4是阿尔茨海默病强的遗传风险因子，40%-50%的阿尔茨海默病患者都存在APOE4。当有一个拷贝的APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加3倍，当两个拷贝都是APOE4时，患病风险将提高8-12倍。

多项研究发现，APOE4与β-淀粉样蛋白沉积增加、tau蛋白过度磷酸化和聚集、认知能力下降加速相关。然而，APOE4介导这些效应的机制还不完全清楚。因此，阐明APOE4诱发阿尔兹海默病的分子机制和细胞途径，对预防和阿尔兹海默病十分重要。

APOE是一种脂质和胆固醇转运蛋白，APOE4是其中一种等位基因形式，它改变了脂质结合区域的可及性，从而干扰了胆固醇和脂质的转运能力。为了更全面地了解APOE4对人脑的影响，研究团队首先对32名死者的前额叶皮层（大脑的认知中心）组织进行了单细胞核转录组测序（snRNA-seq）。

细胞类型特异性APOE4相关通路的改变 这些死者可分为两类——APOE4等位基因携带者与非携带者。分析结果表明，APOE4与人类大脑所有类型的细胞广泛的基因表达变化有关，且改变了与胆固醇稳态和转运相关的信号通路。

不仅如此，研究团队还通过对死后人脑、诱导多能干细胞 （iPS） 来源细胞和靶向替代小鼠的组织学和脂质组学分析进一步佐证。他们发现，具有APOE4的细胞倾向于将胆固醇囤积在内部细胞器内，它们排出相对较少量的胆固醇，这使得他们不太容易形成髓鞘。 这些研究结果表明：1）APOE4改变了人和小鼠少突胶质细胞中胆固醇的生物合成、运输和定位，导致胆固醇异常沉积；2）APOE4与内质网应激和髓鞘形成减少有关。

那么，如果我们能消除APOE4对胆固醇转运的影响，是否就能其诱发的阿尔兹海默病呢？ 基于此，研究团队使用药物环糊精处理携带APOE4的细胞，环糊精可以促进胆固醇的去除，这有助于恢复髓鞘的形成。他们还发现，在含有两个APOE4拷贝的小鼠中，环糊精能将胆固醇排出大脑，改善胆固醇向髓鞘的转运，并提高小鼠的认知能力。

值得注意的是，小鼠实验结果与一名阿尔茨海默病患者的经历相吻合。该患者在一项试验中服用了类似的环糊精制剂，在18个月的治疗中，患者的认知功能保持稳定。然而，环糊精可能不是纠正大脑脂质失衡的理想药物，它只是简单地消耗了细胞中的胆固醇，其安全性和有效性仍是未知的。

总而言之，这项发表在 Nature 的研究表明，APOE4通过影响神经元的胆固醇转运来减少髓鞘的形成，从而诱发阿尔茨海默病。这些发现表明胆固醇失调可能是阿尔茨海默病发病的重要原因，为阿尔茨海默病的治疗提供了新的途径。