2023 CUDA | 黄吉炜教授：免疫检查点抑制剂在转移性UTUC中的应用现状及研究进展

UTUC药物治疗现状

我国UTUC患者普遍年龄较大，身体一般情况较差，且常因肾功能较差无法耐受顺铂治疗。一项真实世界研究结果显示，有50.9%的转移性UTUC（mUTUC）患者未接受任何化疗，mUTUC患者需要更多的治疗选择。

但实际上，现有的UTUC药物治疗的疗效大多从UC相关临床研究中推导而来，例如KEYNOTE052、IMvigor210研究。然而，我国UTUC与膀胱癌（BC）患者在临床特征和基因组学方面存在差异。有研究报道，BC的肌层侵犯概率为25%，而我国UTUC肌层侵犯的概率达58%，约为BC的2.3倍，且可能由于上尿路肌层较薄，UTUC患者确诊时通常已为中晚期。基因组学分析也显示，UTUC相较BC更常见FRFR3、HRAS突变，而TP53、RB1、ERBB2的突变发生率相对少见，提示UTUC与BC在肿瘤发生机制上可能存在差异。目前UTUC人群药物治疗仍缺乏证据，一线顺铂不耐受UTUC人群治疗方案选择仍不明确。

治疗选择——免疫单药？

为探讨国人mUTUC免疫治疗疗效究竟如何，薛蔚教授及黄吉炜教授研究团队开展了一项真实世界回顾性研究。入组患者来自国内9家中心共106例，均为一线或二线接受PD-1单抗治疗的mUTUC患者，80岁及以上患者占14.2%，66%为一线免疫单药治疗，其余34%为二线免疫单药治疗。中位随访12个月后，研究结果显示，接受一线PD-1单抗治疗的患者中位总生存期（OS）为18.0个月，中位无进展生存期（PFS）为5.0个月，客观缓解率（ORR）达到38.6%；二线组患者的中位OS为10.0个月，中位OS为4.0个月，ORR为27.8%^[1]。

黄吉炜教授表示，总体而言，PD-1单抗治疗在mUTUC患者中取得了较好疗效，可作为顺铂不耐受患者的一线和铂难治患者的二线治疗选择。

治疗选择——免疫单药 VS 吉西他滨+卡铂？

尽管几种PD-1单抗已被批准用于晚期UC的一线治疗，但与吉西他滨+卡铂相比，在顺铂不合格的UTUC患者中其疗效仍未知。因此，薛蔚教授及黄吉炜教授研究团队开展了一项回顾性、一线化疗及免疫单药治疗UTUC的头对头研究。UTUC患者符合以下一项条件即被认为顺铂不合格者：（1）ECOG体能状态评分为2；（2）肾功不全，肌酐清除率<60 mL/min；（3）2级以上听力损失；（4）2级以上周围神经病变。共有123例患者符合纳入标准，其中70例患者接受PD-1抑制剂单药作为一线治疗，53例接受吉西他滨+卡铂治疗。

研究结果显示，PD-1抑制剂组和吉西他滨+卡铂组的患者生存预后相似，PD-1抑制剂组患者中位PFS为5.0月（95%CI：2.0-8.0），吉西他滨+卡铂组患者中位PFS为7.0月（95%CI：2.0-8.0）（风险比[HR]=0.741，95%CI：0.485-1.132，p=0.166）。PD-1抑制剂组患者中位OS为18个月（95%CI：4.1-31.9），吉西他滨+卡铂组患者中位OS为14个月（95%CI：12.1–15.9）（HR=0.731，95%CI：0.426-1.256，p=0.257）。PD-1抑制剂组ORR为38.6%，吉西他滨+卡铂组ORR为41.5%，未见差异（p=0.742）。亚组分析结果显示，PD-L1阳性患者接受PD-1抑制剂疗效优于吉西他滨+卡铂，中位OS为未达到 vs 14个月（p=0.035），且PD-L1阳性患者ORR达到46.2%。PD-1抑制剂在肾功能不全患者中疗效积极，且未见肾脏相关不良反应。PD-1抑制剂组的治疗相关不良事件发生率低于卡铂-吉西他滨组（57.1% vs 77.3%）^[2]。黄吉炜教授总结到，通过这项研究我们发现PD-1抑制剂在顺铂不合格UTUC患者的一线治疗中显示出有希望的疗效，且较一线化疗方案毒性更小，缓解持续时间更长。

专家总结

UTUC与BC临床特征存在差异，近一半晚期UTUC患者无法接受顺铂化疗。既往针对UTUC人群缺乏研究数据，亚组分析提示顺铂不耐受人群接受PD-1抑制剂单药治疗ORR为20%-40%。我国多中心真实世界研究提示PD-1抑制剂单药与吉西他滨联合卡铂疗效相当。PD-1抑制剂在肾功能不全患者及老年患者中也有积极疗效，可带来长期生存获益。