促进抗肿瘤免疫治疗的新策略

研究背景

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精医学需要能够全面诊断和治疗疾病的有效策略。然而，目前大多数可用的技术都面临着一些缺点，并受到一些阻碍。荧光成像具有较高的灵敏度，但穿透组织的能力有限。相比之下，光声成像具有良好的穿透深度和空间分辨率，但灵敏度相对较低。因此，荧光和PA成像的结合可以提供全面的疾病信息。然而，由于荧光和PA信号分别与发色团的辐射和非辐射通道有关，因此很难同时获得它们的大亮度。另一方面，传统的一线癌症治疗方法，如手术、化疗、放疗等，由于肿瘤的复发/转移，抗肿瘤效果有限。近年来，免疫疗法改变了癌症治疗的模式，显示出治疗恶性肿瘤的巨大潜力。然而，免疫治疗的临床应用仍然面临着大多数实体瘤免疫原性低，对免疫治疗无应答的问题，被定义为“冷瘤”。

免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death, ICD)是一种很有前景的激活肿瘤细胞免疫原性以增强抗肿瘤免疫应答的方法。近年来，研究表明光动力疗法(PDT)是一种光敏剂在光照射下与氧反应产生单线态氧(1O2)和/或活性氧(ROS)的过程，不仅可以直接破坏肿瘤细胞，还可以通过有效诱导ICD引发免疫原性。然而，基于PDP的ICD诱导剂仍然面临一些障碍。光很难穿透肿瘤组织深处，抑制了抗肿瘤效果。因此，光疗与其他治疗方式的结合将是提高癌症免疫治疗效果的一个很好的选择。

一些化疗药物已被报道具有免疫调节能力。然而，由于小分子药物对疾病部位的靶向能力差，会引起全身毒性。基于纳米技术的给药系统可以促进药物在疾病中的蓄积。纳米给药系统虽然可以通过增强渗透性和滞留性(EPR)效应改善化疗药物在肿瘤部位的蓄积，但它也会转移到其他器官，特别是网状内皮系统(RES)，如肝脏和脾脏，对这些器官造成负担甚至损害。一种的方法是使用安全的前药，并在特定的外部触发或疾病微环境中释放游离药物。低氧性质是肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的一个重要标志，可以用来设计低氧反应性的前药，在肿瘤部位释放药物。然而，低氧TME通常不足以迅速触发药物前转化。

研究过程

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本研究中，研究人员开发了一种结合近红外AIEgen和缺氧反应前药的有机光疗平台，可以实现肿瘤的荧光和PA双模成像，以及由强PDT效应和自加速化疗介导的联合免疫治疗。验证了甲氧基取代TPE是提高AIE特性和摩尔吸收系数，同时提高荧光和PA亮度的有效策略。值得注意的是，在MTPE-TT中，I型和II型PDT过程都通过更有效的ISC转变而被放大。将高性能的AIEgen和PTX为基础的低氧反应前药配制成有机NPs，可以进一步与M1巨噬细胞细胞膜伪装，提高肿瘤靶向能力。荧光和PA成像的互补优点允许对肿瘤部位进行敏感的描绘，为光疗提供准确的指导。光产生的ROS能够诱导肿瘤细胞的ICD，在此过程中，氧气消耗导致严重缺氧，触发PTX的释放，增强抗肿瘤免疫反应。得益于优异的PDT特性和自加速化疗前药，该纳米平台能够激发强大的抗肿瘤免疫，同时抑制原发肿瘤和远处肿瘤。本研究提出甲氧基取代是一种通过增强AIE效应来提高荧光亮度，通过增强光吸收能力来提高PA强度，通过增强ISC过程来促进I型和II型PDT的有效方法。结合PDT药物和低氧反应前药的自加速策略是开发强大的免疫治疗药物以促进基于ICD的抗肿瘤治疗的有效途径。因此，本研究将为高性能有机治疗药物的开发和多功能成像引导的癌症免疫治疗提供见解。