仑伐替尼对于肝细胞癌的疗效

在一项随机、开放、国际多中心临床研究（REFLECT；NCT0761266）中评价了仑伐替尼的疗效，该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中进行。该研究入组了Child-Pugh A和Barcelona Clinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部治疗；ECOG PS为0分或1分；未接受过HCC的全身治疗；根据mRECISIT标准，至少有一个可测量的靶病灶。

患者被按照1:1随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg的患者为12mg，或基线体重的患者为8mg）每日1次口服；对照组患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区（西方vs亚太地区）、肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在（是vs否）、ECOG PS（0vs1）和体重（＜60kg vs≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期（OS）。REFLECT研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根据HCC的mRECISIT标准，其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

共954例患者被随机分组，其中478例分配至仑伐替尼组，476例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为62岁（范围：20至88岁）；男性占84%；亚洲人占69%，高加索人占29%；63%患者中ECOG PS为0分；69%患者的体重≥60kg。在具有至少一个远处转移病灶的590例（62%）患者中，52%有肺转移，45%有淋巴结转移，16%有骨转移。

70%的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79%的患者被分类为Child-Pugh A和BCLC C期，21%的患者为Child-Pugh A和BCLC B期。75%的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的HCC发生的主要相关因素是乙型肝炎（50%）、丙型肝炎（23%）、饮酒（6%）、其他（7%）和未知病因（14%）。

全球数据分析：仑伐替尼在OS方面非劣效于索拉非尼（400mg每日两次）。仑伐替尼组的中位OS为13.6个月，索拉非尼组的中位OS为12.3个月，HR=0.92[95%CI为（0.79，1.06）]。

基于根据mRECIST评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得临床改善，且有统计学意义（P＜0.0001）。仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能延长PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表8和图1中。

仑伐替尼是一种酪氨酸激酶（RTK）受体抑制剂，可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF），受体FGFR1、2、3和4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体PDGFRα、KIT和RET。仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。