超声造影在检查转移性肝癌中的应用进展

【关键词】  超声造影

    自1986年造影剂被Matsuda应用于肝脏超声检查以来[1]，转移性肝癌的检出率得到了明显的提高，避免了不必要的手术治疗，在国外已常规应用于恶性肿瘤病人的检测，国内目前也做了大量这方面的工作，现就超声造影在转移性肝癌的研究应用方面作一综述。

    一、造影剂的增强原理

    目前常用的第二代新型超声造影剂是一种完全血池型造影剂（声诺维），静脉注射后，声诺维对比剂微泡通过肺循环屏障进入动脉系统，并参与全身血液循环，当血液中悬浮着大量造影剂微泡时，使血液与气体之间的声阻抗差增加，影响了超声与血液组织之间的相互作用，大大增加了造影剂微泡的背向散射，从而使来自血液的回声显著增强。它在特定的声压条件下（低机械指数MI＜0.2）不易破裂，还会在不至于使微泡立即破裂的中等或较高的机械指数作用下产生谐振，微泡谐振时呈现“膨胀—压缩—再膨胀—再压缩”的复杂运动，从而形成非线性背向散射并产生丰富的二次谐波，造影剂产生的二次谐波比人体自然组织谐波的幅度强1000—4000倍[2]，其次，当微泡破裂时气体突然外溢在灰阶和彩色多普勒超声表现出肉眼可见的“开花伪像”，有利于高机械指数造影成像和间歇性超声造影成像，从而显著增加了深部组织微血管的显示，免受肥胖及超声伪像等因素影响。

    二、超声造影显示及定征转移性肝癌的机理

    肝脏组织接受双重血供，其血流量70%—75%来自门静脉，25%—30%来自肝动脉。从外周静脉（手背或肘部浅静脉）注射造影剂，造影剂显影门静脉较显影肝动脉需要多经过一些循环路径，因此门静脉显影开始时间较肝动脉延迟数秒钟，即大部分肝组织显影时间要晚于肝动脉。与增强CT或增强MRI相似，超声造影可以定义并观察到三个血管期/时相，其划分基本沿用了增强CT的标准。肝动脉单独供血所致的组织增强常常在外周静脉注射造影剂后10—20s开始，持续10—25s。接着是门脉期，一般持续到造影剂注射后1.5—2min。延迟期持续至造影剂从肝组织中清除。转移性肝癌为高灌注的肝脏局灶性病变，超声造影动脉早期明显增强对其诊断有重要价值，其在门脉期和延迟期的回声低于周围肝组织的表现也极具有特征性。

    三、转移性肝癌的造影剂灌注特点

    文献报道[3,4,5], 转移性肝癌血供来源于肝动脉，基本无门静脉参与供血，动脉期迅速增强，形状均匀或呈环状，典型者表现为“面包圈”样增强，门脉期及延迟期病灶增强迅速消退，回声低于正常肝组织，与原发肝细胞肝癌比较，回声减低的程度更加显著，呈“黑洞”征。其中富血供型的转移灶在动脉期肿瘤整体增强呈高回声，可见瘤体内扭曲杂乱血管，到了门脉期及延迟期病灶增强消退呈低回声；少血供型转移灶多表现为动脉相时周边环状增强、或肿瘤完全增强，当肿瘤坏死时无增强区，门脉相均不强化，病灶呈回声缺失区，有的转移灶在门脉期周边可增强。由于肿瘤内造影剂消退时间早于周围正常肝组织，常呈负性显影，故延迟期是观察转移灶的良好时相。

    四、超声造影在转移性肝癌诊断方面的研究进展

    戴莹等[6]的研究表明：受原发肿瘤病理及血供的不同，转移性肝癌灌注增强表现较复杂。即使如此，转移性肝癌等肝脏局灶性病变，由于有造影剂的应用，检出率得到了明显提高[7]。有资料显示转移性肝癌检出的敏感性从71%提高到88%，可以检测的小病灶的平均直径在1cm以下的占50%[7,8]。Hohmann.J等[9,10,11]学者已报道应用造影剂后，转移性肝癌检出的敏感性和特异性可达到。2005年，尹珊珊[12]等报道53例转移性肝癌中21例超声造影较增强CT等发现更多的转移灶，其中<1.0cm的占45.7%。2006年，李锐等[13]报道，在73例被确诊为肝恶性转移瘤的患者中，13例患者超声造影较增强CT多检出62个转移灶，大小在0.3—1.4cm之间。其中<1.0cm的病灶占71%。显示超声造影在检出肝脏小转移灶方面较增强CT更敏感。但是，在这些研究中参考的方法多为诸如CT、MRI 等其他影像学检查方法，这在一定程度上降低了这些研究的可信度与影响力，因为所有的这些影像学检查方法还不能达到目前的金标准：术中探察及组织学诊断。据H.lscher,Stadler报道[14]，结合术中视诊、外科触诊以及术中超声可以达到高的转移性肝癌的检出率，灵敏度，特异性98.3%，但结果表明即使手术这种金标准也无法保证百分之百的可靠性，例如，它无法检测出微小转移灶[15]。2006年，R.konopke报道[19]，应用了H.lscher这一套程序来评价术前超声诊断的可靠性，对100例疑有转移性肝癌的病人进行了传统超声检查及超声造影检查，应用造影剂的灵敏度明显高于未应用造影剂（83.8%比56.3%）。如：某些转移灶位于膈下、肝圆韧带旁，或者是位于第2、4肝段上及7、8肝段表面时，特别容易被忽略，而且小于1.0cm的转移灶很难被传统超声检出，应用了造影剂以后，这些区域转移灶的检出率得到了显著的提高[15－18]，小结节型转移灶的检出率提高了65%[19] 。有文献报道[2，20—24]，超声造影可以明显提高小结节转移性肝癌的检出率。应用造影剂还可以提高已接受了辅助化疗的病人的转移性肝癌的检出率。近年来转移性肝癌检出率有所下降，其根本原因是高比例列入研究的患者已经接受了辅助化疗。转移灶的检出依据的是其本身及其周边正常肝组织的声特性阻抗的不同,化疗降低了声特性阻抗的差异,使得超声反射声强也相应降低[15] ，人为增加了转移灶检出的难度。R.konopke等[19]对20例已经接受了辅助化疗的病人进行了超声检查，传统超声在5例病人中检测了6个转移灶,应用造影剂后,在11名病人中检测出17个转移灶，术中在14例病人共检出21个转移灶。

    五、造影剂的副反应

    从开始应用造影剂以来，多项研究已经显示它的安全性，但也有一些副反应，包括注射时的感觉迟钝、头痛、恶心、皮疹、过敏症状[1，25—27]，然而，根据文献报道[28]，这些副反应的发生率只有0.002%。除此以外，还有要注意的是检查前7天之内有心绞痛及急性冠脉综合症发作者，禁止使用该项检查，因为这些患者心脏损害的危险明显升高。

    六、造影剂应用的局限性

    转移性肝癌常多发，每次造影检查只能检查1－2个病灶，若要观察多个病灶，必须进行多次造影检查，与CT或MRI依次扫描可同时扫查多个病灶相比，相对费时，费力，使超声检查的时间加倍。造影剂的成本相对传统超声检查较高，每支对比剂价值合人民币700元左右，这在一定程度上限制了它的临床应用与推广。

    七、展望

    超声造影可提高转移性肝癌，尤其是微小转移灶、膈下及门脉旁转移灶，接受化疗后病人转移灶的检出率，在超声引导穿刺活检时，应用超声造影对增强区域进行活检，可提高活检组织的阳性率。总之，在转移性肝癌检测方面，超声造影有较好的应用前景，被常规应用于恶性肿瘤病人的检测将成为将来的趋势。

【参考文献】
  1. Matsuda Y, Yabuuchi I. Hepatic tumor: US contrast enhancement with CO2 microbubbles. Radiology, 1986,161-701

2. 伍于添. 谐波成像诊断法：对比谐波成像.周永昌，郭万学，主编，超声医学，第四版，科学文献出版社, 1997,119-121

3. Quaia E, Calliada F, Bertolotto M, et al. Characterization of focal liver lesions with contrast-specific US modes and a sulfur hexafluoridefilled micro bubble contrast agent: diagnostic performance and confidence [J]. Radiology, 2004,232:420－430

4. Wen YL, Kudo M, Zheng RQ, et al. Characterization of hepatic tumors: value of contrast-enhanced coded phase-inversion harmonic angio [J]. AJR, 2004,182:1019－1026

5. Koda M, Matsunage Y, Ueki M, et al. Qualitative assessment of tumor vascularity in hepatocellular carcinoma by contrast-enhanced coded ultrasound: comparison with arterial phase of dynamic CT and conventional color/power Doppler ultrasound [J]. Eur Radiol, 2004,14:1100－1108

6. 戴莹，陈敏华，严昆, 等. 应用超声造影剂声诺维提高肝脏恶性肿瘤检出率. 中华医学超声杂志(电子版), 2004,6:121—123

7. Chen S, McMahon EM, Fatemi NI, et al. Spectral normalization for ultrasonic contrast micro bubble detection [J]. Ultrasonic imaging, 2004,26:150－162

8. Blomley MJ, Albrecht T, Cosgrove DO, et al. Improved imaging of liver me[x]tastases with stimulated acoustic emission in the late phase of enhancement with the US contrast agent SHU 508A:early experience [J]. Radiology, 1999,210:409－416

9. Hohmann J, Skrok J, Puls R, et al. Characterization of focal liver lesion with contrast-enhanced low MI real time ultrasound and Sono Vue. Fortschr Rontgenstr, 2003,175:835-843

10. Von Herbay A, Vogt C, Willers R, et al. Real-time imaging with the sonographic contrast agent SonoVue: differentiation between benign and malignant hepatic lesions. J Ultrasound Med, 2004,23:1557－1568

11. Youk JH, Kim CS, Lee JM. Contrast-enhanced agent detection imaging. Value in the characterisation of focal hepatic lesions. J Ultrasound Med, 2003,22:910－987

12. 尹珊珊，陈敏华，严昆，等. 超声造影对肝转移癌的诊断价值，中华超声影像学杂志, 2005,14(5):354—358

13. 李锐，张晓航，张萍，等. 实时超声造影与增强螺旋CT检出恶性肿瘤肝转移灶的临床研究，临床超声医学杂志, 2006,12:708—710

14. Holscher AH, Stadler J. Intraoperative Sonographie zum Nachweis occulter Lebermatastasen beim colorectal Carcinoma. Langenbecks Arch Chir , 1989,374:363－369

15. Bunk A, Stolben E, Konopke R, et al. Color Doppler sonography in liver surgery. Status of perioperative monitoring. J Ultrasound Med, 1998,19:202－212

16. Bernatik T, Strobel D, Hahn EG, et al. Detection of liver me[x]tastases: comparison of contrast-enhanced wide-band harmonic imaging with conventional ultrasonography. J Ultrasound Med, 2001,20: 509－515

17. Gross M, Zoller WG. Ultrasound criteria versus histology. Bildgebung, 1995, 62:25－30

18. Bermatik T, Becker Dd, Neureiter D, et al. Detection of liver me[x]tastases-comparison of contrast-enhanced ultrasound using first versus second-generation contrast agents. J Ultrasound Med, 2003,24:175－179

19. R.Konopke, S.Kersting. Contrast-enhanced ultrasonography to detect liver me[x]tastases J Colorectal Dis, 2007,22:201-207

20. Solbiati L, Tonolini M, Cova L, et al. The role of contrast-enhanced ultrasound in the detection of focal liver lesion. Eur Radiol, 2001,11,(suppl 3): E15-E26

21. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, et al. Ultrasound imaging of focal liver lesions with a second-generation contrast Agent. Acad Radiol, 2002, 9(suppl2): 371-374

22. Harvey CJ, Blomley MJ, Eckersley RJ, et al. Pulse-inversion mode imaging of liver specific microbubbles: improved detection of subcentimetre me[x]tastases. Lancer, 2002,355:807－808

23. Dalla Palma L, Bertolotto M, Quaia E, et al. Detection of liver me[x]tastases with pulse inversion harmonic imaging: preliminary results. Eur Radiol, 1999,9(suppl3):382－387

24. Kockerling F, Schug-pass C, Weskott HP, et al. Malignant hepatobiliary tumor. Surgical requirement concerning preoperative diagnosis. Zentrallbl Chir, 2000,125:616－623

25. Bokor D, Chambers JB, Rees PJ, et al. Clinical safety of SonoVue, a new contrast agent for ultrasound imaging, in healthy volunteers and in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Invest Radiol, 2001,36:104－109

26. Morel DR, Schwieger I, Hohn L, et al. Human pharmacokinetics and safety evaluation of SonoVue, a new contrast agent for ultrasound imaging. Invest Radiol, 2000,35:80-85

27. De Groot MC, van Zwieten-Boot BJ, van Grootheest AC. Severe adverse reactions after the use of sulphur hexafluoride (SonoVue) as an ultrasonographic contrast agent. Ned Tijdschr Geneeskd, 2004, 148:1887-1888

28. Torzilli G. Adverse effects associated with Sono Vue use. Expert Opin Drug Saf, 2005,4:399--401

 

 

作者：李 园

作者单位：200065 上海市 同济大学附属同济医院超声诊断科