类固醇激素鼓室内给药治疗内耳疾病研究进展

作者：张秋颖　宋海涛

作者单位：北京医院耳鼻咽喉头颈外科（北京　100730）

 

【关键词】  耳疾病

    　　内耳是人体司听觉和平衡觉的器官，内耳病变常遗留耳聋、眩晕和耳鸣。据世界卫生组织（WHO）2001年的初步估计，全世界约有2.5亿听力残疾人（转引自参考文献1），有文献报道眩晕的患病率在老年人中高于30%（转引自参考文献2）。

    　　由于血-迷路屏障的存在,常规的给药方法对治疗内耳疾病往往难以奏效，长期以来，人们一直在探索安全、有效、简易的给药途径。鼓室内给药可避开该屏障，直接进入内耳, 使外、内淋巴液获得较高的药物浓度, 同时避免了全身用药的副作用。本文就类固醇激素鼓室内给药的临床应用进展做一综述。

    　　从1956 年Schuknecht［3］介绍鼓室内注入链霉素以控制梅尼埃病的眩晕症状以来，鼓室灌注治疗内耳疾病已经有50余年的历史。早经鼓膜穿刺向鼓室内注射激素类药物的是Mamedov［4］。近20 年，鼓室给药已经广泛应用于临床，给药的方法除了鼓膜穿刺外［3］， 还有圆窗龛放置明胶海绵［5］、 微量灌注泵［6-7］、 鼓膜置管术［8］及经咽鼓管给药［9］等途径。据文献报道,鼓室内给药的并发症有鼓膜穿孔、鼓室内感染、短暂的眩晕耳鸣及听力进一步下降［10］。

    １　类固醇激素的药理机制和动物实验

    　　类固醇激素类药物（如地塞米松、强的松、甲基强的松龙等）的主要作用是抗炎和免疫抑制。类固醇激素与受体结合导致特异性基因转录的改变, 从而导致特异性mRNA数量增加, 以后者作为模板合成相应的蛋白质，在靶细胞内实现其生理和药理效应［11］。

    　　研究表明内耳广泛存在类固醇激素的受体。Rarey     等［12, 13］检测了1 例死于巴金森病的人内耳组织，发现类固醇激素受体广泛分布于内耳，其中耳蜗多于前庭，而耳蜗中以螺旋韧带多，Corti器和血管纹居次,与大鼠耳蜗中的分布类似。Ｈargunani等［14］证实豚鼠鼓室内注射地塞米松1 h 内，外淋巴中就可达到远高于全身给药后的药物浓度。Parnes 等［15］ 的试验也证实，鼓室内分别注入地塞米松、甲基强的松龙、氢化考的松后不同时间点（1、2、4、6 h）， 内、外淋巴中的药物浓度均高于全身给药，其中，鼓阶外淋巴和前庭阶外淋巴中3 种药物的浓度相似，内淋巴中的药物水平总是高于外淋巴。Christopher 等［16］ 以BALB/c（系）小鼠为试验对象，采用免疫组化染色方法，研究地塞米松21磷酸钠（地塞米松前体）、地塞米松及糖皮质激素受体的分布情况，结果显示鼓室给药后15分钟内，内耳组织染色即可显示两种形式的地塞米松，1小时达到高浓度，24小时后均无着色。药物染色强在螺旋韧带、螺旋器、螺旋神经节、前庭感觉上皮，糖皮质激素受体染色与药物的浓度平行（除耳蜗血管纹边缘细胞），说明地塞米松中耳腔给药后迅速分布到内耳并转化成活化形式，并且药物浓度的分布与受体分布一致，药物浓度越高，药效持续时间越长。Shirway 等［17］证实豚鼠鼓室内注射地塞米松后耳蜗血流量增加29.26%。这些动物实验证实鼓室内给药后药物经圆窗膜直接进入内耳, 使内、外淋巴液内达到较高的药物浓度，在理论上提供了该方法为治疗内耳疾病安全有效的方法。

    2　临床研究

    ２.１　梅尼埃病

    　　梅尼埃病的临床表现为发作性眩晕、波动性听力下降、耳鸣、耳胀满感, 其病理变化为膜迷路积水。主要与内淋巴生成过多或吸收障碍有关。梅尼埃病的治疗方法有低盐饮食、血管扩张药、利尿药、手术治疗等。鼓室灌注庆大霉素治疗梅尼埃病,疗效是肯定的,已经成为临床上口服药物治疗失败或后的治疗方法。近10余年来，有些学者尝试使用地塞米松鼓室内注射治疗梅尼埃病，Itoh等［18］（1991）应用4 mg/ml地塞米松鼓室内注射治疗61例梅尼埃病患者，鼓室内注射地塞米松对梅尼埃病的眩晕、耳鸣症状的有效率分别为80% 和74%。Hamid［19］报道鼓室内注射24 mg/ml地塞米松治疗梅尼埃病，随访两年，眩晕控制率90%，言语识别率改善90%，耳闷胀感改善90%。Sennaroglu　　等［20］观察已排除蜗后病变、确诊为梅尼埃病，并经一般药物治疗（低盐饮食、血管扩张药、利尿药）6个月无效的顽固、难治患者，比较鼓室内注射地塞米松（ID）、鼓室内注射庆大霉素（IG） 和内淋巴囊减压术（ESD） 的疗效（按AAO-HNS, 1985 年标准评定）。结果显示，ID 组眩晕控制率为72%，IG 组为75%，ESD 组为52%，三组有效率无统计学差异。ID 组听力改善者占16%，恶化38%，46%无改变; IG 组有13% 在治疗后听力全丧失，38% 无变化; ESD 组中72% 听力无改变。耳胀满感均无加重，减轻者ID组有72%，IG组为50%，ESD组为40%。耳鸣: ID 组81% 无变化，IG组 80% 无变化，ESD组有42% 减轻。三组间眩晕控制率虽无明显差异, 但ID 组发生感音神经性聋者少, 操作简便, 疗效较文献报道低的原因与本组均选择顽固、难治病例有关。该作者建议对少数经药物治疗6个月以上无效的病例可鼓室内注射地塞米松治疗。Dodson［21］对22例接受了甲基强的松龙和/或地塞米松鼓室内灌注的梅尼埃病患者的资料进行回顾性分析。疗效判定依据于眩晕控制程度、纯音听阈均值（pure tone average, PTA）和语言辨别率（speech discrimination score, SDS）。在灌注后随访（短期）和至少12月后（长期）各进行一次评估。短期评估显示12例病人（54.5%）眩晕得到控制，4例病人（18.2%）的PTA改善了10 dB以上, 而1例患者（4.5%）的SDS至少增加了15%；长期评估显示相应的病例数分别为4（18.2% ）、2（9.1%）和1（4.5%），9例患者（40.9%）的听力终出现下降。这表明鼓室内类固醇药物灌注无缓解眩晕和改善听力的远期疗效, 但可以作为一种临时缓解梅尼埃病症状的方法。Akkuzu［22］等对45例梅尼埃病的患者使用鼓室内注射40 mg/ml庆大霉素0.7 ml或4 mg/ml地塞米松0.7 ml治疗，结果显示庆大霉素组有22例（92%）眩晕得到控制，2例（8%）听力下降；地塞米松组眩晕控制率为67%，1例听力有提高；结论为鼓室内注射治疗是一种简单有效　的疗法。

    2.2　突发性聋

    　　突发性感音神经性耳聋（sudden sensorineural hearing loss，SSNHL）指在72 h 内发生的原因不明耳聋，是耳科常见急症，发病率为0.005％ ～ 0.02%［23］。突聋的治疗方法繁多,应用口服皮质类固醇激素治疗突聋效果是肯定的［24］，但可能出现药物副作用。近几年有作者探索对常规治疗(包括全身用皮质类固醇激素)无效者采用鼓室内注射激素治疗, 可获得较好效果。Parnes 等［15］对13例突聋病人单纯应用鼓室内注射地塞米松或甲基强的松龙治疗，其中6例听力显著提高，1例双侧突聋病人治疗后言语识别率提高，6例无效。Gianoli等［25］ 对口服皮质激素无效的突聋患者23例，采用鼓膜穿刺注入地塞米松或甲基强的松龙治疗, 10例（43.5%）听力提高，以年青男性患者效果较好，甲基强的松龙优于地塞米松。Haynes等[26］ 对40例经过系统治疗无效的突发性感音神经性耳聋患者采用了鼓室内注射地塞米松的治疗，结果显示40% 病人听力或言语识别率提高，听力提高20 dB或言语识别率提高20% 的比率为27.5%；如果将发病6周以后才开始鼓室内注射治疗的病人排除在外，有效率可提高至39.3%；若不包括发病2周以内开始治疗 的病人，有效率则降至26%；可见鼓室内注射地塞米松治   疗的疗效与时机选择有关, 治疗越及时有效率越高。     Banerjee[27]对33例突发性聋病人行鼓室内注射甲基强的松龙或地塞米松，听力和言语识别率均有显著提高，发病10天内开始行鼓室内注射治疗者疗效尤其显著。Choung等[28]对66例口服激素治疗无效的突发性聋病人进行回顾性分析，试验组采用鼓室内注射地塞米松，试验组13例（39.4%）听力提高，对照组仅为2例（6.1%），试验组13例中有5例听阈提高大于20 dB，结果表明鼓室内注射地塞米松可能是一种对难治性突聋的简单、有效的疗法。在国内，施俊等[29]对21 例突聋患者采用鼓膜穿刺注入5 g/L 地塞米松  1 ml 治疗, 每日1 次, 7 d 为1 个疗程，结果患者鼓室内注射地塞米松前后PTA 分别为（65.65 ± 24.73）dB HL 和（50.25 ± 25. 59）dB HL , 有明显下降, P < 0. 01，有效率为47.6 %，对发病至治疗的时间短、不伴眩晕的突聋患者应用鼓室内注射地塞米松治疗效果好。由于突聋的病因目前还不明确，其治疗方法还在探索、研究之中。目前口服激素治疗已被为一线治疗药物，当口服激素为禁忌证或治疗无效时，因鼓室内注射激素可避免全身应用皮质激素的副作用，可将鼓室内注射激素用于突聋的原发治疗（口服激素禁忌症）或常规治疗无效的后续补充治疗。但对鼓室内注射类固醇激素治疗突聋还须进行双盲、随机及对比研究，以提高治疗效果的可信性。

    ２.３　耳鸣

    　　耳鸣是耳鼻咽喉科常见症状，耳鸣可以单独存在，也可为其他疾病的伴随症状。治疗耳鸣的方法有药物治疗、习服疗法、针灸治疗、掩蔽治疗及手术治疗等。近年来, 文献报道利多卡因、地塞米松鼓室内注射治疗耳鸣有一定疗效。因鼓室内注射利多卡因可引起严重的眩晕、恶心、呕吐以及疗效短等缺点，现多数耳科医生已不采用该方法。地塞米松具有抑制炎症反应和神经保护作用。中耳注入地塞米松后可通过圆窗膜直接作用于内耳,在内耳体液中达到较高浓度,对治疗梅尼埃病、突发性聋、自身免疫性内耳疾病等引起的耳鸣有较高价值。Sakata等［30］（1984）应用鼓室内注射地塞米松治疗109例（138耳）耳鸣，63% 症状消失、27% 耳鸣缓解、10% 无效。 Sakata等［31］ 报道了3 041例（3 978耳）耳鸣患者鼓室内注射地塞米松（2 ～ 4 mg/ml, 间隔1 - 2周/次，总疗程4次），治疗后有效率75%，6月后随访有效率68%。其中迷路膜积水有效率高，而药　物性耳鸣疗效不佳。疗效与年龄无显著联系，无并发症。　　Araujo［32］等对36例重度蜗性耳鸣的病人使用随机分组、单盲的研究方法，试验组经鼓膜穿刺鼓室内注射4 mg/ml地塞米松0.5 ml，每周一次，共四周，对照组鼓室内注射生理盐水。结果显示鼓室内注射地塞米松者耳鸣缓解率为33%，对照组为29%，无统计学差异，该作者认为鼓室内注射地塞米松治疗重度耳鸣无显著的优势。鼓室内注射激素治疗耳鸣的疗效尚待对大宗病例进行前瞻性随机对照研究验证。

    　　综上所述，鼓室内注射类固醇激素类药物治疗内耳疾病是一种有效的给药途径和方法，该方法有用药量少，靶向性好，在治疗的局部药物浓度高,能避免全身给药所带来的不良反应，操作简单可门诊进行治疗，并发症少无明显副作用等优点，它将成为一种有前景的治疗方法。关于鼓室内给药（如地塞米松）的浓度、剂量、给药频次、疗程以及给药时间各文献报道不一，尚无规范化的标准，有待临床工作中进一步研究和总结。我们相信鼓室内给药的方法会更广泛的应用于内耳病的治疗，为内耳病的治疗开辟一条新的途径。

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