大肠癌术后早期5Fu+CF腹腔低渗温热化疗的临床观察

     作者：陈清卫　　作者单位：河北省宁晋县医院普外科

　　【摘要】目的探索大肠癌术后早期5氟尿嘧啶(5Fu)+甲酰四氢叶酸钙(CF)腹腔内低渗温热化疗的疗效及可行性。方法随机选取2000至2004年的病例接受该项治疗的48例为治疗组，同期术后未接受任何治疗的28例做为对照组，对48例大肠癌患者在术后早期行大剂量大容积5Fu+CF腹腔低渗温热化疗。结果 治疗组共接受147疗程735次，化疗期间无明显血毒性反应，对肝肾功能无影响，未发生严重并发症。术后随访60个月，治疗组有23例存活(47.9%);对照组仅有9例存活(32.14%)。结论 5Fu+CF腹腔低渗温热化疗简便易行，安全，无严重不良反应，可增加大肠癌术后患者的5年生存率。

　　【关键词】 结直肠癌;5氟尿嘧啶;甲酰四氢叶酸钙;腹腔低渗温热化疗

　　大肠癌预后较其他消化道肿瘤好。复旦大学附属肿瘤医院1 385例大肠癌5，10年生存率分别为48.9%及43.6%。1 061例直肠癌分别为47.2%及40.3%，324例结肠癌分别为54.6%及53.9%[1]。但是对于中晚期大肠癌，术后复发患者中，5年生存率仅10%[1]，其主要致死原因是术后腹腔内扩散，淋巴转移局部复发区域复发和血行播散到肝脏，防止这些部位的复发和转移对改善大肠癌患者预后有极其重要的意义。腹腔内化疗作为进展期消化系恶性肿瘤的辅助治疗已备受人们重视。它具有局部高药物浓度，全身毒性低的优势，能减轻患者化疗的痛苦，对患者生存期及生存质量有较大的提高[2]。高温和低渗能促进肿瘤对化疗药物的吸收，促进癌细胞变性坏死，三者联合对防治腹腔内转移及腹水的形成，有较好的效果。我院从2000年开始对结直肠癌术后的患者常规早期行使大剂量大容积5氟尿嘧啶(5Fu)+甲酰四氢叶酸钙(CF)腹腔低渗温热化疗，取得一定疗效。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　治疗组为2000至2004年于我院住院的大肠癌患者48例，其中男34例，女14例;年龄23～70 岁，平均年龄52岁;其中盲肠癌3例，升结肠癌3例，结肠肝曲癌5例，降结肠癌1例，乙状结肠癌12例，直肠癌24例。行手术36例，姑息性手术9例，因晚期癌症失去手术切除机会而仅行结肠造瘘术3例。对照组28例，其中男19例，女9例;平均年龄50岁;盲肠癌2例，升结肠癌1例，结肠肝曲癌3例，降结肠癌1例，乙状结肠癌10例，直肠癌11例。行术20例，姑息切除6例，造瘘2例;全部患者均经病理组织学检查确认。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。表1 2组病理分型例(略)

　　1.2 化疗方法

　　治疗组术后7～12 d开始腹腔灌注，采用静脉穿刺导管针经左侧下腹部穿刺，置一硅胶导管入腹腔，将1 g 5Fu和300 mg CF稀释在1 500 ml蒸馏水内，加肝素1 250 U并预温热至43～45℃，经腹腔导管一次快速灌入腹腔，一般在30 min左右灌完，然后嘱患者变换体位，使化疗液在腹腔内充分弥散，均匀分布。1次/d，连续5 d为1个疗程，每月1个疗程，每疗程每次增加0.1 g 5Fu剂量，CF和液体容量不变，直到患者所能承受的大剂量，该剂量即为维持剂量，连续接受6疗程后停止化疗。对照组术后未接受任何治疗。见表2。表2 完成腹腔化疗情况表(略)

　　1.3 统计学分析

　　计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　治疗组48例共接受147疗程735次腹腔灌注，其中仅1例在第3疗程每天5Fu剂量用到1.2 g/d时出现恶心、呕吐、疲乏、纳差、腹部不适等毒性反应，但白细胞、血小板均在正常范围，肝肾功能正常，患者自觉不能承受，以后把剂量减至1.1 g/d，顺利完成全部疗程。全组患者在化疗期间和每疗程结束后无明显血毒性反应，肝肾功能正常。有腹胀43例(89.6%)，腹痛不适8例(16.7%)，发热5例(10.4%)，肠梗阻1例(2.1%)，药液外溢9例(18.8%)。患者一般在腹腔灌注后感觉轻微腹胀，4 h 后逐渐减轻，8～10 h后腹胀基本消失。有1例出现化学性腹膜炎症状，表现为轻微腹痛、低热、白细胞数轻度升高，化疗结束后症状自然消失。治疗组行姑息切除9例，未能切除者3例，术后随访到15个月，死亡9例，虽经5Fu+CF腹腔低渗温热化疗，但近一年生存率仅达25%(3/12)。而性切除术36例，2例分别在术后8个月和26个月死亡，1年生存率达97%(35/36)。术后随访60个月，治疗组有23例存活(47.9%)，而对照组仅有9例存活(32.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

　　3 讨论

　　大肠癌侵及或侵出浆膜就有可能发生癌细胞脱落于腹腔，这种癌细胞具有很高的活性，大肠癌术后常见复发部位是术野、吻合口、腹主动脉旁、腹膜表面、盆底和卵巢等，其原因为术中癌胞细胞脱落种植和淋巴转移，血行转移常见转移部位是肝脏。因此，防治这些常见部位的复发和转移对改善结直肠癌患者预后有极其重要的意义。设计合理的辅助化疗措施必须针对以上所有可能复发和转移部位，且化疗反应患者可以耐受。现有的措施，包括传统静脉化疗、门静脉化疗、门静脉和肝动脉插管化疗，均难以达到此要求，因此寻求一条既能对结直肠癌术后常见复发和转移部位直接提供高浓度抗癌药，而全身和局部毒性又较小的防治途径是亟待解决的问题。

　　5Fu是个根据一定设想而合成的抗代谢药并应用在临床上，是目前应用广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其它实体瘤有良好疗效，在肿瘤内科治疗中占有重要地位，为大肠癌化疗的主药[3]。CF与5Fu合用可提高后者的疗效：在DNA合成过程中脱氧尿苷酸需在胸苷酸合成酶的催化下接受四氢叶酸转来的甲基形成脱氧胸苷酸，这时需要二氢叶酸还原酶使二氢叶酸转变为四氢叶酸。而5Fu的主要作用机制是进入体内后先变为氟脲嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶。在反应过程中胸苷酸合成酶与四氢叶酸 脱氧尿苷酸三者形成一个过渡性复合物。一般反应结束后复合物分解，释放二氢叶酸、胸苷酸合成酶、脱氧尿苷酸。但在给予氟脲嘧啶后形成的三联复合物不能分解，酶的功能受到抑制，不能生成脱氧尿苷酸。氟脲嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比，提高四氢叶酸的供给可使氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的作用增强。这种CF+5Fu联合化疗方法在大肠癌的治疗中取得较好的疗效，对比研究证明优于氟尿嘧啶单用，相对来说氟尿嘧啶的不良反应增加不多。灌注液加温到45℃，可望在腹腔中能达到43℃，这种温度对正常组织无损害，而对肿瘤组织的血管，由于其缺乏平滑肌、外膜及神经调节，动静脉吻合枝较多，受热后血流加速，高温使其血管受损，组织缺氧，影响肿瘤增殖，癌细胞变性坏死，此外，温热还可增加灌注液中抗癌药物渗透力，增强药物与靶分子的反应率，抑制肿瘤细胞损伤的修复，甚至穿透至腹膜浆膜下层的癌细胞也会受到其影响。高温还可加剧组织耗氧量，无氧酵解增加，pH值下降，增加肿瘤细胞的热敏性，促进癌细胞变性坏死[4]。低渗能使增殖活跃的癌细胞肿胀变性，增加化疗药物的通透性，还能使部分癌细胞裂解死亡。

　　大剂量大容积5Fu+CF低渗温热化疗，具有高选择性区域化疗药代动力学特点，能在腹腔液内、门静脉血和肝脏提供恒定持久的高浓度抗癌药，将术中脱落在腹腔内的游离癌细胞残存的微小癌灶以及腹腔常见复发转移部位浸泡在高浓度低渗温热抗癌液中，直接受到抗癌药及温热力学和低渗的攻击。经门静脉血转移到肝的癌细胞也同时受到经腹膜吸收后抗癌药的攻击，从而可防止大肠癌术后腹腔局部复发和肝转移。治疗组行姑息性切除9例，未能切除者3例，术后随访到15个月，死亡9例，虽经5Fu+CF腹腔低渗温热化疗，但近1年生存率仅达25%(3/12)。而性切除术36例，2例分别在术后8个月和26个月死亡，1年生存率达97%(35/36)，这显示5Fu+CF腹腔低渗温热化疗对未能切除的大肠癌或姑息性切除后腹腔残留较广泛癌灶的大肠癌疗效不佳，可做为治疗腹腔残存米粒状微小癌灶和性术后防止腹腔复发和肝转移的措施之一。治疗组共接受147疗程735次腹腔灌注，没有发现有明显血毒性等骨髓抑制反应及肝肾功能损害，因5Fu+CF腹腔低渗温热化疗具有高选择性区域化疗药代动力学特点，大部分药经门静脉吸收入肝，经过肝效应被代谢掉，进入体循环血中量极少，从而在腹腔液、门静脉血和肝脏与体循环血中保持较高浓度梯度差，因此，骨髓抑制等毒性反应较小，而传统静脉化疗不具有选择性全身化疗药代动力学特点，不可避免会出现全身不良反应。

　　值得注意的是，5Fu+CF腹腔低渗温热化疗一定是在大容积基础上行腹腔灌注，其目的是使腹腔所有脏器和腹膜表面都能与含抗癌药的高温低渗液直接接触，有研究表明，只有1.8～2 L溶液才能克服腹腔内液体自由流动的阻力，使溶液在腹腔内均匀分布[5]。国外学者采用2 L以上液体腹腔灌注[5]，根据我们经验，国人采用1.5 L溶液即可，24 h内可基本被腹腔全部吸收。

　　综上所述，5Fu+CF腹腔低渗温热化疗技术简单，应用方便，具有高选择性区域化疗特点，化疗药、温热力学和低渗三者协同同时作用于瘤体，疗效明显，全身不良反应少，并发症少，近期及远期疗效好，可提高大肠癌术后患者的5年生存率，是一项简便易行的辅助治疗措施。