前列地尔脂微球载体注射液治疗冠心病并闭塞性周围动脉粥样硬

　　【摘要】目的：观察静脉注射前列地尔脂微球载体(Lipo-PGE1)注射液治疗冠心病合并闭塞性周围动脉粥样硬化(PAO)的有效性和安全性。方法：入选49例冠心病合并PAO患者，分为常规治疗组(22例)和前列地尔治疗组(27例，在常规治疗基础上给予Lipo-PGE110 μg/d，静脉注射，连用14d)。分别于治疗开始及14 d时进行6 min步行距离试验(6MWT)、Bruce运动平板试验[测代谢当量(MET)]、超声心动图、踝/肱指数(ABI)及血清标记物检查。结果：与常规治疗组治疗后比较，前列地尔组6MWT [(324.8±65.5)m比 (358.2±76.7)m]、METs [(3.5±0.9) 比 (4.3±1.3)]、ABI [(0.901±0.02) 比 (1.079±0.05)]明显增加，同型半胱氨酸(Hcy)水平[(16.8±1.91) μmol/L比(10.7±0.55) μmol/L]明显下降，P均<0.05。无患者因严重不良反应退出研究。结论：常规治疗联合应用前列地尔脂微球载体注射液，可改善冠心病合并闭塞性周围动脉粥样硬化患者的踝/肱指数和运动耐量，降低同型半胱氨酸水平并且安全性和耐受性良好。
　　【关键词】 冠状动脉疾病;动脉硬化，闭塞性;前列地尔

　　Abstract：ob[x]jective： To investigate efficacy and safety of intravenous injection of Lipo-prostaglandin E1(Lipo-PGE1)treating coronary heart disease (CHD) complicated peripheral arteriosclerosis obliteration(PAO). Methods：A total of 49 CHD patients with PAO were divided into routine treatment group (n=22) and Lipo-PGE1 group (received Lipo-PGE1 intravenous injection 10 μg/d ba[x]sed on routine treatment for 14d). At the beginning and 14d after treatment， all patients underwent 6-min walking test(6MWT)， Bruce treadmill exercise test for examining METs， echocardiography and ankle/brachial index (ABI) etc were measured. Results：Compared with routine treatment group after treatment， there were significant increase in 6MWT [(324.8±65.5) m vs. (358.2±76.7) m]， METs [(3.5±0.9) vs. (4.3±1.3)]and ABI [(0.901±0.02) vs. (1.079±0.05)]， and significant decrease in homocystine (Hcy)level [(16.8±1.91) μmol/L vs. (10.7±0.55) μmol/L]in Lipo-PGE1 group， P<0.05 all. No patients exited because of severe adverse reactions. Conclusions：Lipo-PGE1 intravenous injection ba[x]sed on routine treatment can improve ankle/brachial index， exercise tolerance and Hcy levels in CHD patients complicated peripheral arteriosclerosis obliteration， and it possesses good tolerance and safety.

　　Key words： Coronary artery disease; Arteriosclerosis， obliterans; Alprostadil

　　近10年来，包括冠状动脉、脑动脉、肾动脉和外周血管在内的动脉粥样硬化性疾病，已成为全球位致病和致死原因[1]。动脉粥样硬化性周围血管病的发病率在所有住院周围血管病人中达70%以上。下肢动脉粥样硬化性狭窄并发下肢急性缺血的致残率非常高[2-4]。长期以来心内科医生对心脏疾病合并闭塞性周围动脉粥样硬化(PAO)的临床研究较少[5]。近年来，随着对周围血管病研究的不断深入，多项研究已经证实，前列地尔能有效改善微循环，但多集中在糖尿病患者，目前尚缺乏前列地尔治疗冠心病合并PAO的研究报道。本研究主要目的是探讨静脉注射前列地尔治疗冠心病合并PAO的疗效。
　　1　资料与方法
　　1.1　研究对象

　　入选2009年11月～2011年5月间在哈尔滨医科大学附属第四医院心内科住院的49例冠心病合并PAO患者为研究对象，以上患者纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级I～II级，所有患者年龄均大于35岁。49例患者被分为前列地尔(Lipo-PGE1)组(27例)和常规治疗对照组(22例)。冠心病诊断标准参照WHO诊断标准。PAO[6-8]的主要病因是动脉粥样硬化，可导致下肢或上肢动脉狭窄甚至闭塞，是全身动脉粥样硬化的一部分，表现为肢体缺血症状与体征，典型的症状是间歇性跛行和静息痛，查体有足背动脉搏动减弱或消失，踝/肱指数(ankle branchial index， ABI)<0.9。排除：瓣膜性心脏病，扩张型心肌病，高血压性心脏病，严重心律失常，严重心衰(NYHA心功能分级III～IV级)患者，妊娠及可能妊娠的妇女，既往对前列地尔制剂有过敏史者，青光眼或眼压增高，间质性肺炎，既往有胃溃疡合并症的患者。
　　1.2　方法

　　分组：本研究得到哈尔滨医科大学附属第四医院伦理委员会批准，所有患者签署知情同意书。治疗方法：所有患者均接受抗血小板药、调脂药、硝酸酯类等基础治疗。前列地尔组在常规治疗基础上加用前列地尔脂微球载体注射液(Lipo-PGE1注射液，北京泰德公司生产，商品名为：凯时)10μg+0.9%生理盐水20ml，以20 ng?kg-1?min-1速度静脉注射，1次/d，连用14 d。选择同时期住院但未接受Lipo-PGE1注射液治疗的患者为常规治疗组。用药前及用药14 d结束后按研究设计对两组患者进行体格检查，血同型半胱氨酸(Hcy)测定，6min步行试验(6MWT)、Bruce运动平板试验[测定代谢当量(METs)]、超声心动图、ABI等指标的检查。
　　疗效指标还有：心排量(cardiac output， CO)，Hcy，心率和体循环平均压。安全性指标：与前列地尔相关的不良反应。6MWT及Bruce运动平板试验：按照标准方法进行[9,10]。Hcy测定：采用循环酶法测定[11]。ABI检查[12]：晨起室内环境安静，用DINAMAP血压监测仪(GE Company)，同一袖带测振法分别测得平卧位时双侧踝部和双上肢血压，平均测两次，若同一部位两次血压测值相差10 mmHg以上，需测第3次，算出平均值。用一侧踝部平均收缩压除以双上肢平均收缩压即为该侧ABI。正常ABI≥1，只要有一侧ABI<0.9即可诊断闭塞性周围动脉粥样硬化，若ABI≥1.5，认为误差则排除。
　　1.3　统计学分析
　　统计分析采用SPSS 15.0数据统计包。计数资料以频率或率表示，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示。计数资料采用Fisher精确检验;计量资料比较采用独立样本t检验。P<0.05为差异有显着性。
　　2　结　果
　　2.1　基线特征

　　两组患者的冠脉病变情况、基线NYHA心功能分级及治疗药物等资料无明显差异，研究期间无患者死亡。见表1。
　　2.2　疗效

　　2.2.1　6min步行距离：前列地尔组患者的6min步行距离较常规治疗组有显着增加(P<0.05)，见表2。
　　2.2.2　血Hcy：治疗后前列地尔组Hcy水平显着低于常规治疗组(P<0.05)，见表2。
　　2.2.3　ABI：治疗后前列地尔组ABI明显高于常规治组(P<0.05)，见表2。
　　2.2.4　心率和体循环平均压：与治疗前比较，前列地尔组心率由(93.5±22.3)次/min减少到(73.7±18.7)次/min，常规治疗组心率由(87.5±23.8)次/min减少到(77.7±19.1)次/min，两组治疗后心率均明显下降，但两组差异无显着性(P>0.05);前列地尔组体循环平均血压由(100.8±11.4)mmHg减少到(92.5±8.7)mmHg，常规治疗组由(102.5±13.8)mmHg减少到(94.6±9.1)mmHg，两组体循环平均血压均有所下降，但两组的差异无显着性(P>0.05)。
　　2.2.5　Bruce运动平板试验METs：前列地尔组治疗后运动平板试验METs明显增加(P<0.01);且显着优于常规治疗组(P<0.05)，见表2。表1　两组患者基线资料比较表2　两组治疗前后相关指标比较

　　2.3　安全性和耐受性
　　本研究中前列地尔组患者均对前列地尔耐受性良好，有3例出现轻微恶心、头晕、注射部位静脉炎等不良反应，无因不良反应退出研究者。
　　3　讨　论
　　本研究结果表明，对冠心病合并PAO患者联合应用常规治疗药物与Lipo-PGE1注射液与单纯应用常用治疗药物相比，运动耐量及ABI改善更显着，并且安全性良好。
　　Lipo-PGE1主要成分为前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)，是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂，由于脂微球的包裹，能够抑制PGE1在肺组织中的失活，作用时间长于无脂微球包裹的PGE1，且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，药物不良反应少，如血管疼痛和静脉炎等，从而发挥本品扩张血管、抑制血小板聚集的作用[13,14]。
　　PGE1与受体结合后，产生舒张血管效应[15]，同时通过前列腺素I2(PGI2)介导抑制血小板聚集作用[16]。其受体分布在多种组织的平滑肌细胞，包括大动脉、冠状动脉、肺动脉和脑动脉等[17]。
　　外周血管病是系统性动脉粥样硬化疾病的一种表现，其患者发生心肌梗死和脑卒中的危险明显升高[18]。ABI是诊断外周动脉病、评估其预后的简单、有效的检查方法[12]。此外，ABI也可以用于高危患者的危险分层，对心血管事件进行预测[19]。国内外一些研究显示，ABI<0.9对冠心病三支病变有很好的预测价值[20,21]。
　　Hcy是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。许多学者认为血液Hcy水平升高可引起内皮损伤和血管疾病，已经成为动脉粥样硬化的一个独立危险因子。国外研究表明，血浆Hcy值与冠状动脉病变程度呈正相关[22]。在一项27个研究的荟萃分析结果显示，Hcy水平升高(>15μmol/L)，将伴随周围动脉粥样硬化高风险[11,23]。本研究发现，与常规治疗组比较，Lipo-PGE1注射液能够显着降低冠心病合并PAO患者Hcy水平。
　　6min步行试验和运动平板试验可客观评价肢体和冠状动脉的血供状态，有利于定量评价病情及治疗的效果。6MWT由于操作简单，重复性好，可同时评估心功能和骨骼肌功能状态，是评价心功能障碍严重程度和观察疗效的良好指标[9]。
　　Naeije等研究发现，以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1能够将肺循环血压和体循环血压分别降低20%和7%;而以40 ng?kg-1?min-1的速度注射时，则分别将肺循环血压和体循环血压降低24%和14%[24]。另一项临床研究表明，以20 ng?kg-1?min-1的速度注射PGE1，能够增加CO而不影响动脉血压和血容量[25]。为了获得良好的临床效果而减小对体循环血压的影响，本项研究以20 ng?kg-1?min-1的速度注射Lipo-PGE1注射液。我们的研究发现，两组治疗前后，体循环平均压变化均无显着差异，分析原因可能是由于本研究的注射速度较合理，既增加了CO，改善了运动耐量，又没有引起血压过度下降;还可能由于我们的样本量较小，没有得到血压变化的真正的趋势。
　　总之，Lipo-PGE1注射液可降低Hcy水平，提高ABI，改善运动耐量，提高患者生活质量，值得进一步研究和推广。
　　由于本研究未采用随机双盲研究方法，样本量较小，研究结论有待进一步证实。